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乳腺癌是威胁人类健康的主要疾病之一,其发病率逐年上升,深入认识乳腺癌发生发展的分子机制一直是医学研究的热点。E3泛素连接酶通过对细胞内重要蛋白质的降解而参与机体重要的生理与病理过程。近年来人们逐渐认识到,包括恶性肿瘤在内的很多疾病都与不同E3泛素连接酶的表达及功能有关。HRDl(HMG-CoA reductase degradation protein 1),羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶降解蛋白1,是一种定位于内质网膜上的E3泛素连接酶,与胚胎发生及类风湿性关节炎的发生发展密切相关,但其与乳腺癌发生发展的关系尚不清楚。本研究主要研究E3泛素连接酶HRD1通过降解IGF-1R而抑制乳腺癌发生发展的作用机制。在本课题的前期研究中,通过免疫印迹、免疫组织化学染色及免疫组织芯片技术等实验发现E3泛素连接酶HRD1在乳腺癌组织中呈低表达;而在相应的癌旁组织中呈现明显高表达状态,提示我们HRD1可能与抑制乳腺癌的发生发展有关。研究表明,IGF-1R活性在乳腺癌转化过程中具有正向调节作用,与相应的癌旁组织相比,IGF-1R的高表达是绝大多数原发性乳腺癌细胞的主要特征之一。接着,本课题通过探讨E3泛素连接酶HRD1对乳腺癌细胞中IGF-1R的泛素化降解,从而深入阐明HRD1抑制乳腺癌的恶性发展以及抑制正常乳腺上皮细胞发生上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程;免疫荧光双标记及免疫共沉淀结果表明,HRD1与IGF-1R之间具有特异性相互作用;泛素化实验验证了HRD1可以介导IGF-1R的特异性降解;同时我们进一步发现HRD1在雌性裸鼠体内能抑制乳腺组织的生长与转移。本课题的研究结果对于今后针对E3泛素连接酶为靶点开发抗癌药物具有重要的理论和实践性指导意义。