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研究背景心肌梗死(MI)是全球范围内致死和致残的主要疾病之一。经过多年的研究,医学界依然无法真正阐明其病因,也无法准确识别高危患者。心肌梗死是一种复杂的异质性疾病,是基因和环境因素共同作用的结果,遗传度超过50%。基因和环境因素影响动脉粥样硬化的发生发展,冠状动脉斑块的形态、代谢,动脉粥样硬化斑块的不稳定,凝血和纤溶系统的平衡,血栓的形成,乃至各种临床表现。找出与心肌梗死易感性相关的基因变异可以增进对心肌梗死病理生理机制的了解,进而促进心血管疾病的预防和药物治疗。目前已知的冠心病(包括心肌梗死)风险因素除了1981年已被描述过的246个以外,近些年来又发现了多种风险因素,如：与凝血异常升高和纤溶能力降低有关的分子；与心血管重塑和(或)炎症、同型半胱氨酸相关的分子；细胞粘附分子(如玻连蛋白)；以及感染标志物。玻连蛋白广泛分布在血浆、细胞外基质和血小板α-颗粒中,是一种具有多种功能的蛋白。近来的研究表明,玻连蛋白参与动脉粥样硬化形成和血栓形成,并在其中起重要的调节作用,而这二者正是与心肌梗死发生密切相关的病理生理过程。因此,我们提出假设,玻连蛋白基因变异会增加心梗的风险。研究目的本研究拟在中国人群中验证玻连蛋白基因变异性与心肌梗死风险的关联。对象和方法本研究先在一个含有778个心肌梗死病例和456个正常对照的人群中对tag-SNP rs2227728 (2891T>C)进行了分型,随后在一个包含310个心肌梗死病例和821个正常对照以及一个包含565个心肌梗死病例和563个正常对照的独立人群中进行了重复。为了研究其潜在的机制,本研究进一步运用荧光素酶分析研究启动子区的玻连蛋白变异对基因表达的影响效应,并用凝胶迁移试验确定受其影响的转录因子。研究结果本研究发现：与携带T基因型相比,携带C等位基因能够显著增加心肌梗死的风险。在未校正传统危险因素前,显性模式下三个人群的优势比(OR)分别为1.54(95%可信区间[CI]：1.21到1.97,P=0.001),1.56(95%CI：1.19到2.04,P=0.001)和1.49(95%CI:1.17到1.89,P=0.001);加性模式下三个人群的OR分别为1.42(95%CI：1.16到1.74,P=0.001),1.47(95%CI：1.17到1.84,P=0.001)和1.35(95%CI：1.11到1.64,P=0.003)。在校正了传统危险因素后,显性模式下三个人群的OR分别为1.57(95%CI：1.18到2.08,P=0.002),1.47(95%CI：1.03到2.1,P=0.034)和1.52(95%CI：1.06 to 2.18,P=0.022)；加性模式下三个人群的OR分别为1.45(95%CI：1.14到1.83,P=0.002),1.37(95%CI：1.02到1.83,P=0.036)和1.38(95%CI：1.04到1.84,P=0.027)。功能实验证明在含有rs2227720 (-148T>C) and rs2227721 (-78G＞T)变异位点的玻连蛋白启动子区的转录活性升高了44%,并引起了特定转录因子结合活性的差异。结论本研究表明玻连蛋白基因变异可能是心肌梗死易感性的基因标记之一,并为今后在世界上开展玻连蛋白基因变异性与心肌梗死的关联研究提供了基础。研究背景心肌梗塞是全球范围内致死和致残的主要疾病之一。经过多年的研究,医学界依然无法真正阐明其病因,也无法准确识别高危患者。心梗是一种复杂的异质性疾病,是基因和环境因素共同作用的结果,遗传度超过50%。基因和环境因素影响动脉粥样硬化的发生发展,冠状动脉斑块的形态、代谢,动脉粥样硬化斑块的不稳定,凝血和纤溶系统的平衡,血栓的形成,乃至各种临床表现。找出与心梗易感性相关的基因变异可以增进对心梗病理生理机制的了解,进而促进心血管疾病的预防和药物治疗。尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)以及尿激酶型纤溶酶原激活物受体(uPAR)已经被证明能够广泛参与多种病理生理过程,包括：蛋白水解、炎症、动脉粥样硬化形成、血管发生、斑块不稳定以及纤溶；这些过程都与心肌梗死的发生发展过程密切相关。我们提出以下假设：影响uPA基因(PLAU)和uPAR基因(PLAUR)所分别编码的蛋白的表达与功能的变异,会进一步影响心梗的发病风险。研究目的本研究拟在中国人群中验证uPA基因(PLAU)和uPAR基因(PLAUR)功能性单核苷酸多态性(SNP)位点与心肌梗死风险的关联。对象和方法本研究选取PLAU和PLAUR基因功能多态性位点：位于PLAU基因3’非翻译区(3’-UTR)的rs4065(*141C>T)和位于PLAU基因exon6的rs2227564(Pro141Leu),以及位于PLAUR基因启动子区的rs344781(-516T>C),在633个心肌梗死患者和1237个年龄和性别匹配的对照中进行基因分型；然后在一个包含545个心肌梗死患者和597个正常对照的人群中进行了重复。研究结果本研究发现：rs4065T基因型显著增加心肌梗死的发病风险,而rs2227564和rs3344781则与心肌梗死的发病风险不相关。与携带rs4065C等位基因相比,携带rs4065T等位基因能够显著增加心肌梗死的风险。在未校正传统危险因素前,第一人群在显性模式、加性模式和隐性模式下的优势比(OR)分别为1.4(95%可信区间[CI]：1.12-1.74,P=0.003),1.42(95%CI：1.17-1.72,P=0.0004)和2.62(95%CI：1.36-5.05,P=0.004)；第二人群在显性模式、加性模式和隐性模式下的OR分别为1.33(95%CI：1.02-1.74,P=0.034),1.32(95%CI-1.03-1.68,P=0.026)和1.74(95%CI：0.67-4.51,P=0.257)。在校正了传统危险因素后,第一人群在显性模式、加性模式和隐性模式下的OR分别为1.38(95%CI：1.07-1.78,P=0.012),1.4(95%CI：1.12-1.751.03,P=0.003)和2.5(95%CI：1.15-5.41,P=0.02)；第二人群在显性模式、加性模式和隐性模式下的OR分别为1.4(95%CI：1.05-1.86,P=0.022),1.4(95%CI：1.08-1.83,P=0.01)和2.5(95%CI：0.93-6.7,P=0.067)结论本研究表明PLAU基因多态性位点rs4065T可能是心肌梗死易感性的基因标记之一,并为今后在世界上开展PLAU和PLAUR基因变异性与心肌梗死的关联研究提供了基础。