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[研究目的]根据目前大规模的多中心研究，聚乙二醇干扰素的HBeAg血清学转换率仍欠理想，治疗1年约为22％-27％，为此，寻找提高HBeAg血清学转换率的方法越来越受到重视。联合治疗是提高干扰素疗效的重要手段之一，本研究提出聚乙二醇干扰素α-2a(PeglFNα-2a)与拉米夫定联合治疗的新模式，先应用干扰素12周，如未获得HBV DNA及HBeAg转阴，再通过短程联合拉米夫定12周，降低血清HBV DNA水平，探讨是否能够以此提高PeglFNα-2a的疗效，并通过检测治疗过程中Th1/Th2细胞因子的动态变化，初步探讨可能的免疫机制。
[对象及方法]以HBeAg阳性慢乙肝患者为研究对象，入选标准包括：HBsAg阳性＞6月，HBeAg阳性，HBeAb阴性，HBV DNA＞1.0×105拷贝/ml，6月内未接受抗病毒治疗，3月内ALT大于2倍正常值上限。所有患者以聚乙二醇干扰素α-2a135μg1次/周开始治疗，总疗程52周。治疗期间每4周随访1次，每4周检查血常规，每12周检查肝功能、HBV DNA、HBsAg、HBeAg及HBeAb，并留取非抗凝血5ml，分离血清冻存。在12周时若HBV DNA或HBeAg转阴，继续单独干扰素治疗至52周(A组)；未达到上述条件者(B组)分为B1组及B2组，B1组短程联合拉米夫定12周后停用，继续干扰素完成52周疗程，B2组不加拉米夫定，继续单独干扰素完成52周疗程。3组患者停药后均随访24周。用留取的血清标本检测A组及B1组患者的Th1细胞因子：白细胞介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)；及Th2细胞因子：自细胞介素4、6、10(IL-4、IL-6和IL-10)。B1组按照治疗效果分为完全应答组、部分应答组及无应答组分析Th1/Th2细胞因子的动态变化。
[结果]入组病例58例，其中男性44例，女性14例，年龄20岁～44岁，中位年龄27岁。B1、B2组之间的年龄、基线ALT及HBV DNA水平比较无统计学差异。
8例治疗12周时HBV DNA转阴(5例)或HBeAg转阴(4例)，未加拉米夫定(A组)。治疗结束时8例(100％，8/8)HBV DNA转阴，6例(75％，6/8)取得HBeAg消失及HBeAg血清学转换，2例(25％，2/8)HBeAg滴度下降，未有患者取得HBsAg消失及HBsAg滴度下降，8例(100％，8/8)ALT恢复正常。停药后24周未有患者出现病毒学或血清学反跳，HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率分别为：8例(100％)、6例(75％)及8例(100％)。
50例治疗12周时HBV DNA及HBeAg仍阳性(B组)，24例短程联合拉米夫定12周(B1组)，另外26例不联合用药，继续Peg-IFNα-2a完成52周疗程(B2组)。B1组治疗结束时12例患者(50％，12/24)HBV DNA转阴，9例(38％，9/24)取得HBeAg血清学转换，10例(42％，10/24)取得HBeAg转阴，6例(25％，6/24)取得HBeAg下降，1例(4％，1/24)取得HBsAg消失，1例(4％，1/24)HBsAg下降，15例患者(63％，15/24)ALT恢复正常。23例患者完成停药后24周随访，1例患者出现HBV DNA反弹及HBeAg血清学逆转。随访24周的HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率及ALT复常率分别为：48％(11/23)、35％(8/23)、4％(1/23)及65％(15/23)。
B2组治疗结束时8例患者(31％，8/26)HBV DNA转阴，7例(27％，7/26)取得HBeAg血清学转换，8例(31％，8/26)取得HBeAg转阴，3例(12％，3/26)取得HBeAg下降，没有患者取得HBsAg消失及HBsAg下降，9例忠者(35％0，9/26)ALT恢复下常。26例患者均完成停药后24周随访，HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率及ALT复常率分别为：31％(8/26)、27％(7/26)、0％及35％(9/26)。
A组6例患者留有完整血清，B1组选择其中具有完整血清标本资料的15例患者进行检测Th1/Th2细胞因子，完全应答组、部分应答组、无应答组各5例。基线比较发现早期应答患者(A组)基线IL-6水平较低，IL-2水平较高；加拉米夫定后完全应答组基线IL-6及IL-10水平较低；加LAM后部分应答组及无应答组的基线IL-6及IL-10水平较高。
早期应答患者(A组)Th1细胞因子IL-2从治疗24周开始下降，IFN-γ、TNF-α无明显变化；Th2细胞因子IL-10从治疗第12周开始下降，IL-4及IL-6在治疗过程中无明显变化。
与加药前比较(12周)，B1组中完全应答患者加拉米夫定后Th1细胞因子IFN-γ出现升高(24周)，IL-2出现升高(24周)后回落(36周)，Th2细胞因子IL-10在加药后出现下降(24周)后回升(52周)；部分应答患者加拉米夫定后Th1细胞因子TNF-α出现升高(24周)，IL-2在24周出现下降后回升，Th2细胞因子IL10在治疗24周出现升高；无应答患者加拉米夫定后Th1细胞因子IFN-γ、IL-2细胞因子出现升高(分别在24周及36周)，Th2细胞因子IL-6及IL-10出现升高(均在24周)。
[结论]聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢乙肝出现早期应答的患者治疗结束时及停药后24周的应答率高；通过短程联合拉米夫定，初步看出提高了PeglFNα-2a早期应答不佳患者的疗效，且停药后反弹率低，但有待更大样本的随机临床试验证实。
本研究初步发现治疗前基线Th1/Th2细胞因子水平对Peg-IFNα-2a疗效有明显影响，基线IL-6低水平，IL-2高水平提示早期疗效好；而对于早期疗效不佳患者，较低的基线IL-6及IL-10水平提示短程联合拉米夫定疗效好。治疗中IL-2、IL-10动态变化对PeglFNα-2a疗效判断有重要价值，治疗12周它们的快速下降提示疗效好。对Peg-IFNα-2a治疗12周疗效不佳患者，短程加用拉米夫定12周，若IL-2先扬后抑，IL-10下降，提示短程联合治疗效果较好，若Th2细胞因子IL-6、IL-10升高，则提示短程联合治疗效果不佳。