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富亮氨酸重复结构(Leucine-rich repeats,LRRs)家族成员在免疫系统对病原微生物的识别和对免疫细胞的调节方面起着关键作用,它们在天然免疫中可发挥重要的抗感染免疫功能,并与免疫耐受、特异性抗感染免疫,与多种免疫相关性疾病的发生发展有密切关系。LRR通常由20-29个氨基酸残基组成,其中11个氨基酸高度保守,是介导蛋白与蛋白之间相互作用的高度保守的氨基酸序列。
LRRC19是由我们发现的一个新的LRR蛋白家族成员,属于跨膜蛋白。系统进化树研究以及序列比对分析显示,LRRC19胞外区结构与Toll样受体胞外区序列相类似。研究发现该跨膜蛋白在小鼠肾脏上皮细胞中有明显的表达。我们运用基因重组的原理构建了LRRC19的基因敲除鼠,通过尿道注射革兰氏阴性菌和阳性菌,建立了肾脏感染模型,发现新受体LRRC19在大肠杆菌,粪链球菌和金黄色葡萄球菌引起肾脏炎症的发生发展过程中起着重要的病原体识别和信号传导的作用。
致病性大肠杆菌,粪链球菌和金黄色葡萄球菌都能通过尿道感染导致肾炎的发生,研究发现位于肾小管上皮细胞中的LRRC19分子胞外区序列可以识别这些菌体成分,传递刺激信号,促进MAPK信号通路中关键受体分子ERK,JNK和p38的磷酸化,同时激活核内转录因子NF-KB,启动相关炎症因子的转录。
LRRC19可以识别多种病原体成分,主要包括TLR4的配体LPS,还有TLR2的配体PGN以及TLR9的配体细菌DNA等,LRRC19对这些病原体成分的识别可以导致炎症因子如TNF-α,MCP-1和MIP-2的表达,促使炎症细胞向病灶部位聚集,对病原体的入侵进行杀伤清除,启动机体的先天性免疫应答。