在计算机辅助药物设计中,如何对具有生物活性的化合物进行结构的优化和改造,使其具有良好的药代动力学性质,一直是人们研究的热点。里宾斯基(Lipinski)五规则是对药物可药性的一种经验性判断,利用此规则可以初步判断化合物是否具有良好的药代动力学性质等像药性。运用分子模拟软件MOE可以对小分子的多个物理化学参数进行预测(包括里宾斯基五规则中所包含的参数等)。本论文采用分子片段连接的方法来产生组合化合物数据库,从而产生与磺胺类药物,β-内酰胺酶抑制剂及极光激酶抑制剂相似的化合物,并对新设计的极光激酶抑制剂类似物与极光激酶的相互作用进行了分子对接的研究。本论文第一部分对20个具有相似骨架结构的磺胺类药物和25个具有相似骨架结构的β-内酰胺酶抑制剂分别建立数据库。首先根据骨架结构的相似性把每一个化合物拆分为骨架结构和R连接片段。把拆分出的R-片断做成片断连接库。在Scifinder中查找与原有的骨架结构相似的新的骨架结构。进一步把原有骨架结构、新骨架结构分别和R-片断运用组合化学的方法重新进行连接以产生新的化合物结构库。计算出新化合物的水溶解度值和里宾斯基五规则参数以作进一步的筛选。对于磺胺类药物,原有骨架结构获得90个化合物,新骨架结构获得150个化合物。对于β-内酰胺酶抑制剂原有骨架结构获得425个化合物,新骨架结构获得292个化合物。最后用SYLVIA软件对获得的化合物进行合成难易程度的打分,根据难易程度进行合成排序。本文第二部分运用药效团查找的方法,对极光激酶抑制剂的骨架结构进行查找、替换,并用组合化学的方法产生新的小分子。对具有像药性的小分子运用药效团对接方法和极光激酶进行对接,通过分析打分函数给出的结果和配体-受体连接图来确定可能作为先导化合物的小分子。最后用SYLVIA软件对获得的化合物进行合成难易程度的打分。本论文提出了一套运用组合化学方法,通过MOE软件作为工具,对磺胺类药物和β-内酰胺酶抑制剂构建类似物,并筛选出一系列具有良好性质的化合物。在基于这一方法的基础上,结合药效团检索和分子对接等方法,产生一系列极光激酶抑制剂类似物,并最终设计出几十个可能具有良好活性的新化合物。