固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles,SLN)是继乳剂、脂质体、微粒和聚合物纳米粒后,近几年发展起来的一种新型毫微粒给药系统。SLN既具备聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄漏慢的优势,又兼具了脂质体、乳剂的毒性低、能大规模生产的优点,由于生理相容性好、可控制药物释放及良好的靶向性,是一种极有发展前景的新型给药系统的载体。但是SLN也存在一些缺点,如有限的载药能力,储存过程中脂质材料的晶型转变所引起的药物排挤,分散液的高水分含量等。纳米结构脂质载体(nanostructurcd lipid carrier,NLC)是近年为克服上述SLN的缺点所开发的一种新型脂质纳米粒。NLC由几种熔点不同的固液脂质混合物作为基质,液态脂质的存在可紊乱固态脂质的晶型结构,从而提高纳米粒的药物负载能力。另一方面,由于大多数药物在液态脂质中的溶解度要高于在固态脂质中的溶解度,从而有利于NLC对药物的包封。本研究以黄体酮(progesterone)为模型药物,制备黄体酮脂质纳米粒。探讨脂质纳米粒的制备方法、脂质材料的组成对黄体酮脂质纳米粒理化性质的影响。以释放介质再分散法、扩散池法和透析袋法,分别考察黄体酮脂质纳米粒在不同释放介质中的释放行为。探讨具有良好载药能力和缓控释性能的黄体酮脂质纳米粒的制备方法。在以上研究的基础上,以黄体酮为模型药物,硬脂酸(stearic acid)和单硬脂酸甘油酯(monostearin)为固体脂质,油酸(oleic acid)为液态脂质,采用熔融乳化法制备黄体酮纳米结构脂质载体。采用微粒粒度和Zeta电位测定仪测定纳米粒的大小和表面电位,高效液相色谱法测定药物含量,考察纳米粒的制备方法、不同液态脂质含量、不同药物含量以及不同比例的聚乙二醇单硬脂酸酯(PEG-SA)修饰对黄体酮纳米结构脂质载体理化性质(粒径,电位,包封率和载药量)和药物体外释放行为的影响。黄体酮纳米结构脂质载体的体内药物动力学和生物利用度研究,以达那唑为内标,以HPLC法测定血浆中黄体酮的含量。以去势大鼠为模型动物、黄体酮大豆油溶液作为对照,研究黄体酮纳米结构脂质载体灌胃大鼠后的药物动力学及生物利用度,并进一步考察了PEG修饰的黄体酮纳米粒的药物动力学和生物利用度,考察PEG修饰黄体酮NLC的体内长循环作用。以水溶剂扩散法和熔融乳化法制备的黄体酮脂质纳米粒的研究表明,水溶剂扩散法所制备的黄体酮脂质纳米粒的药物包封率较低,只有45.9%,药物的体外释放具有明显的突释特征,显示药物主要分布于纳米粒的浅表层。熔融乳化法所制备的黄体酮脂质纳米粒具有较高的药物包封率,最高可达到77.48%,且具有明显的药物缓控释性能。黄体酮脂质纳米粒的药物释放方法学研究表明,释放介质再分散法存在药物的释放不完全的问题;药物本身通过扩散池的扩散速率严重影响黄体酮从脂质纳米粒中的体外释放行为:药物能够快速通过透析袋扩散,对黄体酮从纳米中的药物体外释放影响较小。采用熔融乳化法制备的黄体酮纳米结构脂质载体的研究结果表明:虽然,随着脂质纳米粒中液态脂质-油酸含量的增加,纳米粒的粒径有所增加,但药物包封率提高,药物的体外释放加快。提高纳米粒制备过程中的药物含量,所制备的黄体酮纳米结构脂质载体的药物包封率下降,但可提高纳米粒的载药量。当投药量达到20%时,纳米粒的载药量可高达11.57%。纳米粒的制备过程中加入PEG-SA,有利于较小粒径纳米粒的形成,但其药物包封率下降,药物释放速率加快。口服黄体酮纳米粒的药动学和生物利用度的研究发现,血药-时间曲线出现双峰现象,第一个峰出现在给药后2h左右,第二个峰出现的时间与对照组相比存在明显的差异,NLC给药后因为存在淋巴转运途径,所以峰出现的比较晚,峰值也大;PEG修饰纳米粒给药后的第二个峰值更高,延续时间更长,体现了长循环的作用;与油溶液给药系统的AUC相比,NLC给药系统的AUC有所提高,生物利用度为1.93%;PEG的修饰后显示了更大的AUC,生物利用度提高为2.53%,相比较NLC给药也提高了1.31%。