基于基因表达谱和分子互作网络的癌症驱动基因预测

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本文的选题来源于卫生部部署(管)医院临床学科重点项目《肿瘤早期预警与预后风险评估的研究与应用》。通过与项目合作方的沟通以及对国内外该领域研究现状的调研,选定癌症驱动基因预测为本文的研究方向。恶性肿瘤在全球的发病率和死亡率逐年增高,给患者本人、家属、甚至整个社会都带来了严重的不良影响。在肿瘤的形成和发展过程中,癌症驱动基因的突变起到至关重要的推动作用。癌症驱动基因的预测无论是在复杂疾病的理论研究还是在癌症患者的临床诊疗中都具有十分重要的意义。然而由于癌症疾病本身的复杂性以及现阶段计算方法和实验手段的限制,准确的预测癌症驱动基因目前仍然是一个巨大的挑战。本文提出一种基于癌症患者基因表达谱和生物分子互作网络的系统生物学模型,用于预测特定实验样本中所携带的发生突变的癌症驱动基因。模型首先通过配对t检验与fold-change的组合方法,识别肿瘤样本基因表达谱中的差异表达基因;再以所得的差异表达基因为基础,依据分子生物学的研究成果以及分子互作网络的局部性和中心性假设,构建癌症相关基因的差异表达子网;接下来计算子网中每组相互作用关系对应基因表达的皮尔逊相关系数,对于每个节点所参与的相互作用关系,应用威尔科克森符号秩检验,选择其相关系数在癌症和正常条件下差异显著的基因作为结果。最终模型输出一组与基因表达谱实验样本中癌症表现型相关的癌症驱动基因预测集。本文应用模型对乳腺癌和结直肠癌的驱动基因进行了预测,分别得到28和24个基因所组成的预测集。与已发表的生物实验结果相比较发现,预测集中有93%和83%的基因在相应的癌症类型中起到重要作用,其中包括一些已知的癌症驱动基因。基因富集分析结果也证实预测基因显著的富集在与癌症密切相关的生化过程和代谢通路当中。通过将预测结果与该领域中权威的癌症驱动基因参照列表进行对比,本文所提出的预测模型的准确率显著高于不结合分子互作网络的预测方法。本文提出的模型以癌症差异表达基因的提取为基础,结合分子互作网络中所包含的信息,进一步挖掘得到在肿瘤形成过程中可能起到关键作用的癌症驱动基因。这项研究对于后续的研究内容,包括生物验证实验的设计和疾病定量模型的构建等都具有重要的指导意义,并将最终帮助癌症患者获得更加科学有效的癌症诊断和治疗方案。
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