【摘 要】
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急性肺损伤（acute lung injury,ALI）的临床标准是双侧肺急性浸润,伴随低氧血症,且无静水压性肺水肿证据。严重急性肺损伤的临床表现统称为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）,是一种表现为急性低氧性呼吸衰竭、双侧肺浸润性肺水肿和心脏充盈压正常的临床综合征。诱发ALI/ARDS的临床因素包括脓毒症、肺炎等。肺保护性通气支
【基金项目】
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科技部国家重点研发计划（编号:2019YFE0119400）；
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急性肺损伤（acute lung injury,ALI）的临床标准是双侧肺急性浸润,伴随低氧血症,且无静水压性肺水肿证据。严重急性肺损伤的临床表现统称为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）,是一种表现为急性低氧性呼吸衰竭、双侧肺浸润性肺水肿和心脏充盈压正常的临床综合征。诱发ALI/ARDS的临床因素包括脓毒症、肺炎等。肺保护性通气支持治疗可以提高ALI/ARDS的存活率,但不正确的机械通气也会带来肺损伤。动物模型对于研究ALI/ARDS是至关重要的。因疾病的复杂性,单一的ALI动物模型无法模拟所有人类ALI/ARDS的疾病特征。ALI的发病机制可以概括为血管内皮和肺泡上皮的损伤、炎症介质的产生以及中性粒细胞在肺中的积聚。大量针对ALI中肺泡-毛细血管屏障的研究表明血管内皮细胞的破坏在疾病发展中发挥着重要作用。SOX（SRY-Related HMG Box）转录因子家族的SOXF亚族包括SOX7、SOX17、SOX18。SOXF家族是心血管系统发育的关键调节因子,在内皮细胞中发挥重要作用,且家族成员之间存在功能互补。但是关于SOXF因子在肺损伤中是否有作用,目前还不清楚。为了研究SOXF家族在肺损伤中的表达变化,本研究建立了大鼠盲肠结扎穿刺模型、大鼠机械通气模型、小鼠盲肠结扎穿刺联合机械通气模型、过表达人源化ACE2转基因小鼠气道注射Spike RBD或S1模拟COVID19模型,旨在探究SOXF家族转录因子在不同因素导致的ALI动物模型的表达变化。通过支气管肺泡灌洗液（bronchial alveolar lavage fluid,BALF）中的细胞数量和总蛋白浓度、肺损伤评分、肺部髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）阳性率判断模型肺损伤程度;并检测模型肺组织中SOX7、SOX17、SOX18蛋白的表达变化。结果如下:1.大鼠重度盲肠结扎穿刺手术后6小时的脓毒症模型血液内中性粒细胞数量上升,BALF中的细胞数量和总蛋白浓度上升,肺损伤评分和肺部MPO阳性率显著上升;肺组织中SOX7、SOX17、SOX18表达均下降。2.大鼠以40ml/kg高潮气量通气4小时后,BALF中的细胞数量和总蛋白浓度上升,肺损伤评分和肺部MPO阳性率显著上升。肺组织中SOX7、SOX17、SOX18的表达均下降。3.小鼠重度盲肠结扎穿刺手术后6小时的脓毒症模型BALF中的细胞数量和总蛋白浓度,肺损伤评分和肺部MPO阳性率均无明显变化。但在盲肠结扎穿刺手术后4小时给予40ml/kg高潮气机械通气2小时后,其BALF中的细胞数量和总蛋白浓度上升,肺损伤评分和肺部MPO阳性率显著上升。SOX7、SOX17、SOX18在小鼠盲肠结扎穿刺联合机械通气肺损伤模型的肺组织中的表达均下降。4.h ACE2KI小鼠给予Spike RBD蛋白或S1蛋白10天后均引发肺损伤,与h ACE2KI+RBD组相比,h ACE2KI+S1组BALF中的细胞数量和总蛋白浓度上升更明显,肺损伤评分和肺部MPO阳性率上升更明显。在h ACE2KI+RBD组肺组织中,SOX7、SOX18表达量无显著变化,但SOX17显著下降。但在h ACE2KI+S1组肺组织中,SOX7、SOX17的表达下降,而SOX18表达上升。综上所述,本研究建立了多种肺损伤动物模型,并检测SOXF家族蛋白的表达。SOXF家族蛋白在数小时内建立的几种急性肺损伤模型肺组织中表达均显著下降,而在数天建立肺损伤模型中表达变化趋势不同。
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