精神分裂症是一种慢性的精神障碍。在人群中的发病率高达1%。作为一种复杂性疾病,患者需要连续的长期性治疗才能维持基本社会功能,防止疾病复发,因此给社会带来很大的经济负担。目前,药物治疗是治疗精神分裂症最主要的方式。然而临床上存在的问题是,药物只能对大约50%的患者产生疗效。精神分裂症治疗的失败不但会导致疾病症状没有减轻,而且有可能会带来药物不良反应。在我国精神分裂症临床治疗中,利培酮、氯氮平、喹硫平和氯丙嗪是最普遍使用的治疗精神分裂症的药物。临床实践证明个体对这四种药物的疗效反应和药物不良反应常存在很大的差异性。在临床上治疗精神分裂症患者,传统方法采用“试错”的方式探索每个病人的最佳的治疗药物和合适剂量。然而这种方式耗时长,而且疗效并不好。因此,我们需要找到与药物疗效反应相关联的分子标记物,用来预测临床药物疗效及不良反应,真正实现个体化治疗的目的。目前在这个研究领域,国内外已取得一定进展,并发现了有一些候选标记物。但是以往的研究主要局限于少数几个候选基因,且样本量较小,进而导致不同研究中的结果重复性低,并且很难相互验证。在本研究中,为了深入挖掘临床常用抗精神病药物反应的分子标记物,我们综合选择了所有已报道的或潜在的可能与抗精神病药物关联的基因位点,包括药物代谢酶基因、药物转运体基因、神经递质受体基因和精神分裂症的易感基因,用TaqMan基因分型方法,在较大样本量中进行了77个SNP位点的研究。我们不仅进行了单基因位点关联分析、单倍型关联分析,同时采用了多因子降维分析方法(multi-factordimensionality reduction method,MDR)对不同基因不同位点进行了联合互作研究。本研究在中国人群中发现了与抗精神分裂症药物疗效关联的,可以用来预测药物疗效的基因位点及组合。我们将本课题中找到的所有显著相关的位点与以前的相关研究报道进行了横向比较,之前文献报道的抗精神病药物疗效关联基因如CYP2D6,CYP2C19,COMT,ABCB1,DRD3和HTR2C在我们的研究中得到了进一步的验证。同时我们新发现了TNIK,RELN,NOTCH4和SLC6A2这四个基因与抗精神病药物疗效的关联。而且,本研究还发现COMT单倍型rs1544325–rs5993883–rs6269–rs4818与抗精神病药物疗效显著关联。另外,通过多因子降维分析我们发现COMT的rs6269和HTR2C的rs3813929位点组合可以作为预测药物疗效的分子标记物,从而可用以提高临床上抗精神病药物的疗效。因此这项研究较全面地发现了中国人群中精神分裂症药物反应分子标记物,从而为我国精神分裂症个性化用药的实施奠定了基础。由于CYP2D6是精神分裂症药物主要代谢酶之一,并且CYP2D6基因具有高度多态性,据报道,基因的多态性会引起个体在酶活力上和个体对于药物剂量反应的差异性,进而可以影响药物疗效。因此在中国人群中全面系统的分析CYP2D6各等位基因的功能具有十分重要的意义。由于等位基因的分布在不同种族和不同区域的种群差异性很大。本课题组已经对中国大陆四个不同地理位置的人群针对CYP2D6基因进行了系统的基因多态性的扫描与分析,且已建立了中国汉族人群CYP2D6基因多态性数据库。通过扫描分析,我们在中国人群中发现四个新的等位基因:CYP2D6*75,(c.4046G>A;p.Arg441His),CYP2D6*X(c.100C>T+c.2467T>C;p.Pro34Ser+p.Leu231Pro),CYP2D6*Y(c.100C>T+c.2851C>T;p.Pro34Ser+p.Arg296Cys),CYP2D6*Z(c.2467T>C+c.2851C>T;p.Leu231Pro+p.Arg296Cys)。这四个新的等位基因目前还没有人研究其CYP2D6变异蛋白的功能。目前已有许多研究报道了CYP2D6等位基因的功能分析,但是大多数的报道只研究了其中一个或少数几个等位基因,还未发现基于中国人群的系统性研究CYP2D6的活性和功能的报道。因此,本课题旨在全面系统性研究中国人群CYP2D6等位基因的功能,包括四个在中国人群中新发现的等位基因(CYP2D6*75,CYP2D6*X,CYP2D6*Y,CYP2D6*Z)和两个在中国人群中频率较高的等位基因CYP2D6*2和CYP2D6*10。通过对所有的等位基因进行了系统性地功能分析,本研究发现,相比野生型,CYP2D6.X,CYP2D6.Y,CYP2D6.Z,CYP2D6.10和CYP2D6.75酶的活性均有不同程度的降低。但是CYP2D6.2的活性正常,与野生型的相比催化活性没有明显差异。我们对这七种等位基因所带有的变异位点和表现出的酶活性的改变进行对比分析发现,氨基酸Pro34对CYP2D6酶的活性起着至关重要的作用。通过SWISS-MODEL 3D模型的分析,发现新的变异型蛋白CYP2D6.75所带有的p.Arg441这个位点也是CYP2D6氨基酸序列中的一个高度保守的位点。综上所述,本研究围绕在中国人群实现精神分裂症个性化用药的主题,首先对中国人群精神分裂症的药物疗效与基因多态性的关联性在近1000例病人中进行了系统化的分析,从三个不同的维度逐渐递进深入挖掘基因与药物疗效的关联,首次报道了几个基因与抗精神病药物疗效的关联。同时又进一步选取了一个重要的药物代谢酶CYP2D6进行系统性的功能分析鉴定,得到了CYP2D6的表型谱。本课题为预测药物疗效、药物不良反应、选择最佳合适剂量提高药物疗效提供了数据支持。因此本研究为中国人群个性化用药的实现提供了临床指导和理论基础。