Luotonin A是一类天然的拓扑异构酶I抑制剂,但抗肿瘤活性较低。本研究设计并合成了一系列新型Luotonin A类似物,经体外抗肿瘤活性评价和拓扑异构酶I抑制活性评价,发现了有研究前景的抗肿瘤先导化合物,具体内容如下:1.新型Luotonin A类似物的设计与合成通过在Luotonin A的E环上引入卤素和取代氨基、C环开环和AB环替换等方式,设计了16个未见报道的新型Luotonin A类似物。经喹唑啉酮骨架合成、羧酸还原、光延反应和亲核取代完成目标化合物的合成。2.新型Luotonin A类似物的体外抗增殖活性研究通过MTT法研究新型Luotonin A类似物对HepG2、A549、MCF-7和Hela四种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。其中4a、4h和26b等化合物表现出良好的抗增殖活性。构效关系表明:Luotonin A的E环上引入哌嗪类取代基团可显著提高活性,C环断开活性显著下降,AB环替换为萘环对活性有利。3.体外拓扑异构酶I抑制实验和分子对接研究使用DNA松弛实验来研究新型Luotonin A类似物对拓扑异构酶I的抑制活性。结果表明:大部分Luotonin A类似物在40μM下对拓扑异构酶I均有抑制作用,其中4a和26b对拓扑异构酶I的抑制活性强于喜树碱。通过分子对接发现,二者作用模式与喜树碱类似。其五元环骨架可与DNA碱基形成π-π堆积作用,哌嗪可与ASP-533形成盐桥作用。