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达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的一种,临床上用于治疗Ⅱ型糖尿病。达格列净可选择性抑制SGLT2,增加尿糖排泄,控制葡萄糖水平且不会引起低血糖及体重增加,从而延缓糖尿病综合症的发展。达格列净片是一种普通的薄膜包衣片剂,由阿利斯康和百时美施贵宝公司持有,于2012年批准上市的专利药。目前该产品的处方工艺尚在20年专利保护期,工艺和处方尚不明确,为了提高该药物在国内的可及性,实现专利到期后的可替代性,本课题开展达格列净片的处方工艺开发,研究内容如下:(1)处方前研究:建立了达格列净(DAPA)含量检测方法,考察了DAPA在水、pH1.2、pH4.5和pH6.8的介质中的溶解度及稳定性。结果表明在4种不同pH介质溶液中的溶解度分别为1.58±0.26mg/mL、1.66±0.09mg/mL、1.32±0.37mg/mL、1.33±0.28 mg/mL,且在37℃恒温水浴条件下90min以内无明显降解。通过DSC、SEM、FT-IR和PXRD对API的理化性质及原辅料相容性进行研究,结果表明DAPA的熔点为81℃~85.1℃,粒径分布不均,有聚集现象。在200 kg以内的压力不会改变API晶型结构,转速和压力过大均会使API的固有溶出延缓,然而转速的影响更大。在高温(40℃/75%RH)、高湿(75%RH/25℃)、强光(2000Lx/25℃/74%RH)条件下的稳定性良好。原辅料相容性良好。(2)原研解析及开发目标研究:通过文献资料及相关文件针对原研片进行剖析,得到了原研片的基本信息,如处方组成、原研片的药代动力学情况。建立了溶出方法学,得到pH=1.2、pH=4.5、pH=6.8和水4种介质溶液中的线性回归方程分别为y=65736x-85772(R~2=0.9986)、y=71658x-70823(R~2=0.999)、y=70364x-39880(R~2=0.9992)、y=68790x-53010(R~2=0.9985)。针对原研片进行了4条溶出曲线的研究,结果表明,原研片的4条溶出曲线在15min时,其溶出百分含量均达到85%以上,无pH依赖性。通过自制品的目标药品的质量概况(QTPP)、关键质量属性(CQAs)、处方变量的初始风险评估明确了自制品的开发目标应与原研片的剂型、给药方式、稳定性等保持一致。(3)处方工艺研究:通过比较常规压片工艺的优缺点,针对API自身的性质特点,选择了具有产品稳定性好、节能省时、生产效率高和成本相对较低等优点的粉末直压工艺。考察压力、转速、冲头尺寸对片剂质量的影响,结果表明压力对片剂质量有显著性影响,而转速和冲头尺寸对片剂无显著性影响。最终选择压力为50 kg,转速为7 rpm,冲头尺寸为9 mm的平角冲模。处方设计采用DOE的混料设计,根据硬度、脆碎度、片重差异和体外溶出结果,选择的最优处方为API(5%)、MCC101(51.9%)、无水乳糖Flowlac(37.5%)、PVPP(3.6%)、硬脂酸镁(1%)、二氧化硅(1%)。混料时,硬脂酸镁最后加入,防止API出现过混状态影响溶出。⑷药代动力学研究:以健康雄性SD大鼠作为实验对象,建立了血药浓度方法学,得到线性方程为y=40834x+237288(R~2=0.9916)。通过分组口服给药,在0.5h、1h、2h、3h、6h、12h采用眼球取血,测定各时间点的血药浓度,并绘制血药浓度-时间曲线图。结果显示,自制片和原研片血药浓度-时间曲线图的趋势基本一致,在0.5h-3h内,血药浓度值最高峰在3h左右,自制片的最高血药浓度在400 ng/mL左右,原研片的最高血药浓度在500ng/mL左右,在3h之后血药浓度逐渐衰减。但组织浓度过低无结果。原研片组与自制片组体重均显示出明显的增加,平均约增重2g/d,且均比未给药组增加得多。结论:通过处方前研究及原研达格列净片的剖析,选择了工艺简单可行、易操作、能耗低的粉末直压工艺来制备优化处方的达格列净自制片。对片剂制备工艺安全性进行了分析,并给出了事故预防措施。所制备的达格列净自制片的硬度、脆碎度、片重差异均符合药典要求,与市售达格列净片剂的血药浓度-时间曲线趋势基本一致。为达格列净国产口服片剂的研发提供基础数据,为该制剂的工艺优化具有重要的指导意义。