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药物相互作用（Drug-drug interactions,DDIs）是药物安全中的重要问题,是造成药物严重不良反应的主要原因之一。多项研究证实代谢酶抑制是发生临床DDIs的主要机制,因此评估药物代谢酶抑制介导的DDIs已成为药物开发和上市后安全性监测的重要组成部分。在这个过程中,药物既作为“施害药”,通过抑制代谢酶活性进而影响其他底物代谢,同时又作为“受害药”,其本身代谢消除过程受抑制剂所影响。传统DDIs研究主要聚焦于以细胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）作为相互作用的靶点,然而,近年来UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase,UGT）也在DDIs研究中扮演着重要的角色。UGT是最重要的II相代谢酶,其催化的葡萄糖醛酸化反应在药物解毒和维持内源性物质稳态平衡等方面发挥关键作用,因此,评估UGT抑制介导的DDIs对以葡萄糖醛酸化作为主要代谢途径的药物具有重要意义。贝利司他（Belinostat）作为治疗罕见病的孤儿药,由于治疗指数狭窄、审批上市时间较短、其临床使用存在一定安全隐患。贝利司他以UGT催化的葡萄糖醛酸化作为主要代谢途径,研究表明UGT活性降低导致贝利司他产生剂量限制性毒性。然而,当前尚无相关研究评估UGT抑制介导的贝利司他DDIs。因此,本研究从贝利司他作为“施害药”与“受害药”的角度出发,基于超高效液相色谱-质谱联用及高效液相色谱技术,利用体外-体内外推法（In vitro-in vivo extrapolation,IVIVE）定量预测贝利司他的DDIs,具体研究内容和主要结论如下:（1）从贝利司他作为“施害药”的角度出发,定量预测贝利司他抑制UGT引发DDIs的风险。以4-甲基伞形酮（4-MU）和三氟拉嗪（TFP）作为探针底物,考察贝利司他对12种UGTs亚型的抑制作用。结果表明贝利司他在临床药理浓度下能有效抑制UGT1A1和UGT1A3活性。IVIVE结果提示,相比于口服给药,静脉滴注推荐剂量的贝利司他能够通过抑制UGT1A1和UGT1A3进而增加其代谢底物的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,该过程可能与临床上贝利司他诱发高胆红素血症和胆汁酸淤积相关,提示临床上贝利司他与经UGT1A1和UGT1A3代谢药物共服需谨慎。（2）从贝利司他作为“受害药”的角度出发,以当前临床上已有的药物联用方案为依据,分析比较了贝利司他与4种药物联用的DDIs风险。结果显示,相比于阿扎那韦,酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKIs）厄洛替尼、吉非替尼和索拉非尼能够显著抑制贝利司他葡萄糖醛酸化。IVIVE结果表明厄洛替尼（150 mg/天）通过抑制UGT1A1增加贝利司他体内的AUC（＞34%）,贝利司他体内暴露量的增加可能是临床上诱发贝利司他-厄洛替尼相互作用的原因;索拉非尼（800 mg/天）与贝利司他合用时能够造成贝利司他AUC增加7倍以上,提示贝利司他与索拉非尼联用时可能导致有临床意义的DDIs,临床上应密切关注与贝利司他相关的不良反应;相比之下,吉非替尼与贝利司他联用发生DDIs的风险偏低,由于阿扎那韦对贝利司他葡萄糖醛酸化的抑制作用较弱,因此发生UGT抑制介导的DDIs的风险可忽略不计,在临床治疗剂量下无需因代谢酶抑制而进行剂量调整。（3）以TKIs作为“施害药”、贝利司他作为“受害药”进一步探究可能与贝利司他在临床上联用的8种TKIs诱发DDIs的潜力。结果表明贝利司他与瑞戈非尼（160 mg/天）合用诱发DDIs的风险最高,提示临床联用时需要开展DDIs研究进行安全评价;与依鲁替尼联用发生DDIs的风险较低,但需要警惕因二者对UGT1A1和UGT1A3的双重抑制导致内源性物质的代谢失衡;相比之下,贝利司他与色瑞替尼或帕唑帕尼联用发生UGT1A1抑制介导的DDIs风险可忽略不计,提示临床联用时无需剂量调整;由于阿卡替尼、克唑替尼、艾乐替尼和伯瑞替尼对UGT1A1的抑制能力较弱,因此与贝利司他联合用药时不具备诱发UGT抑制介导的DDIs的能力。综上所述,本研究利用重组人源UGT与IVIVE构建了贝利司他的DDIs风险的评价体系,定量预测了UGT抑制介导的贝利司他DDIs风险,当前研究结果为贝利司他的临床安全使用及制定合理的药物联用方案提供了理论支持和新的思路。