异常代谢是肿瘤细胞基本特征之一,为了维持快速增殖、存活和转移,肿瘤细胞有氧糖酵解和戊糖磷酸途径增强,线粒体三羧酸循环和氧化磷酸化减弱。研究肿瘤细胞的代谢调控机制可以为肿瘤的防治提供新的思路。已有研究表明,人肝癌组织中转酮醇酶（TKT）水平明显高于癌旁组织。但是,转酮醇酶在肝癌发生发展中的具体作用目前尚不清楚。在第一部分工作中,我们建立肝脏特异性敲除TKT的小鼠品系TKT^fl/flAlb-cre,使用二乙基亚硝胺（DEN）和高脂饮食（HFD）诱发肝癌,发现野生型及TKT杂合型小鼠肝癌发生率分别为100%和95%,而肝脏特异性敲除TKT的小鼠肝癌发生率降为40%左右。肝脏中TKT缺失导致DEN/HFD诱导的脂肪肝?肝硬化?肝癌过程减缓。敲除TKT一方面明显减轻DEN导致的肝损伤,促进细胞凋亡和抑制增殖;另一方面导致肝脏中促炎症因子TNF-α和IL-6表达减少,并且STAT3活性降低。此外,代谢组学分析表明TKT缺失可能通过降低细胞内NADPH水平导致活性氧ROS增加,从而促进受损肝细胞凋亡;并通过减少丝氨酸合成和脱氧胆酸水平减缓肝癌的发生发展。第二部分工作集中在线粒体呼吸链复合体I非催化性亚基GRIM-19对头颈鳞癌细胞代谢以及增殖调控的研究。通过分析五种头颈鳞癌细胞系,我们发现内源GRIM-19 mRNA和蛋白水平与细胞氧气消耗量呈正相关而与糖酵解活性呈负相关。改变头颈鳞癌细胞系GRIM-19的表达量,导致细胞代谢方式重编程,影响p53、STAT3和HIF-1α信号通路活性,并且调控细胞增殖。综上所述,我们的研究一方面有助于深入理解TKT和GRIM-19调控肿瘤细胞代谢的机理,另一方面将为从代谢角度设计防治肝癌和头颈鳞癌的策略提供新思路。