多韦替尼乳酸盐的合成研究

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随着癌症患者的逐渐增加,各种抗癌药物相继问世进行临床研究,多韦替尼现阶段正进行临床研究。多韦替尼属于苯并咪唑喹啉酮的一种衍生物,根据研究和科学实验,证明这种药物对于肝癌晚期患者具有明显的治疗效果。本文通过查阅相关文献,总结多韦替尼乳酸盐的合成路线的优缺点,最终选择以5-氯-2-硝基苯胺和N-甲基哌嗪回流反应,可以得到5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺,然后由5-(4-甲基哌嗪基-1-基)-2-硝基苯胺经过催化加氢还原硝基可以形成4-(4-甲基哌嗪基-1-基)邻苯二胺,再与β-乙氧基-β-亚胺基丙酸乙酯盐酸盐在酸性条件下回流成环,得到6-(4-甲基哌嗪)-1-氢-苯并咪唑-2-乙酸乙酯,接下来6-(4-甲基哌嗪)-1-氢-苯并咪唑-2-乙酸乙酯与2-氨基-6-氟苯腈在碱性条件下环合得多韦替尼,最后多韦替尼与乳酸成盐得到对位替尼乳酸盐。该方法避免了氨基易氧化的缺点,简化了操作步骤。通过对各步反应条件的优化,最终我们选择了5-氯-2-硝基苯胺与N-甲基哌嗪的摩尔比为1:3,不需要溶剂;在乙醇做溶剂在75℃下用钯碳加氢还原,在2-氨基-6-氟苯腈制备过程中选择温度为90℃,最后用六甲基二硅基氨基锂作为碱,成盐用乙醇作为溶剂,在整个过程中反应产率提高了,产物更加容易处理。整个合成路线最终的产率达到44.5%。对合成过程的中间体进行了熔点、红外、高效液相、核磁等相关的分析和结构表征。根据实验结果表明得到的产物图谱与目标产物相符合,最终合成的化合物达到了预期要求,其性能指标、结构与目标需求一致。可以预测以5-氯-2-硝基苯胺为初始原料合成多韦替尼乳酸盐的路线是切实可行的。
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