乙型肝炎病毒(HepatitisB virus，HBV)是目前已知的流行范围最广，携带人群最多的病毒之一。世界范围内约20亿人曾感染过HBV，目前约有2.4亿人为慢性HBV携带者，HBV的慢性感染容易发展为严重的肝部疾病如肝硬化甚至肝癌。但针对HBV的感染尚无有效治疗手段。HBV具有极狭窄的宿主范围和嗜肝性，仅能感染肝脏实质细胞，并且天然宿主仅限于人和黑猩猩，这使得HBV的研究很大程度上受限。HBV的入侵特异性与其致病性密切相关，因此HBV入侵特异性的研究对于HBV的致病机理及临床上作为治疗靶点都是非常必要的。钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）的发现，为HBV的研究带来了巨大前景。但是HBV的入侵过程目前还并不完全清楚。而HBV作为肝特异性病毒，虽然已知受体NTCP为其嗜肝性的主要决定因素，但其他的入侵特异性机制目前还未得到广泛研究。除受体NTCP外，多种宿主分子也被证实参与HBV的入侵过程。本文从受体NTCP、与受体结合之前病毒的结合分子等多个角度分层面进行了HBV入侵特异性的分子机制研究:　　受体作为HBV入侵阶段的最重要分子，不同物种间NTCP的序列差异是导致HBV的宿主限制性的重要原因。啮齿类动物土拨鼠(woodchuck)中天然存在自身嗜肝病毒:土拨鼠肝炎病毒(WHV)，过去的研究认为啮齿类动物和灵长类动物之间不能进行嗜肝病毒的跨物种传播，但是随着研究的深入，有报道HBV的卫星病毒HDV感染土拨鼠的例子。我们克隆了土拨鼠的NTCP(wNTCP)，发现在人的肝癌细胞HepG2中wNTCP表达和转运功能均与人NTCP(hNTCP)相当。wNTCP可以支持HDV、HBV以及WMHBV的感染。但是感染效率远低于hNTCP。我们进一步对wNTCP进行了研究，发现位于蛋白质第263位的氨基酸序列差异是导致wNTCP不能有效支持感染的主要原因。这部分研究印证了，NTCP作为HBV的功能性受体，是HBV入侵阶段宿主特异性的决定性分子。也提示我们NTCP的保守性有利于正嗜肝病毒属病毒的跨物种传播。　　虽然同为肝脏来源的细胞，有些细胞，如原代肝细胞和分化的HepaRG细胞可以支持HBV的感染;有些细胞，如HepG2细胞和未分化的HepaRG细胞则不能支持HBV的感染。实验室早期研究，对比HBV的敏感细胞与HBV的非敏感细胞，找到差异表达的基因，发现除受体NTCP外，还有多种分子参与到HBV的入侵过程，其中之一为凝血因子Ⅻ(FⅫ)。继续研究，我们发现FⅫ的酶原形式在HBV的入侵过程中起到负调控作用，但是其酶活形式FⅫa则通过桥梁作用帮助HBV入侵原代肝细胞。此外，FⅫ特定的截短形式也可以促进HBV的感染。FⅫ在HBV的入侵过程中表现出了双重调控效应，说明血源分子参与并调节HBV的感染，HBV的体内感染情况涉及除受体分子NTCP外更多的调节分子和调控机制。作为血源传播的病毒，HBV在与受体结合之前，首先与宿主体内的血源分子或者组织分子相互作用，这些分子也是决定HBV入侵特异性的重要因素。