多肽与蛋白质相比,具有分子量小、合成方便、易于修饰等优点,可以被人工设计、合成、组装成精确可控的分子结构,进一步相互作用形成有序的纳米结构。自组装多肽纳米材料与传统的高分子材料相比,具有稳定性、响应性、细胞选择性等优点。利用多肽自组装来构建生物材料,还可以赋予其良好的生物活性和功能,对开发新型生物材料提供了借鉴和指导。然而,虽然目前人们对生物材料的探索已经有所进展,但是对多肽自组装体系的设计、自组装机制和构效关系等依然缺少系统的认识。本论文着眼于功能性多肽自组装纳米材料,通过构建一系列自组装体系,对多肽自组装纳米材料的组装机制及其在递送等方面的应用进行了研究。论文的主要研究内容如下:1.嵌合肽自组装体的设计、合成及其组装机制研究。利用已知的两类多肽——卷曲螺旋肽和胶原模拟肽作为模板,对其序列进行优化,设计并合成了新的卷曲螺旋肽26r（EALKWEIEALKCEIEALKAEIEALKA）及新的胶原模拟肽P6（PCGPOGPOGPOGPOGPOGPOG）与P7（PCGP OGPOGPOGPOGPOGPOG）。将26r分别与P6和P7通过二硫键相连接,构建了两条嵌合肽P6-26r和P7-26r。这两条嵌合肽均可以自组装形成六聚体,而且P7-26r六聚体比P6-26r六聚体具有更高的结构稳定性。同时,嵌合肽自组装体在高浓度时主要以六聚体形式存在。随着浓度降低,少量三聚体出现,并与六聚体存在动态平衡。进一步研究显示嵌合肽六聚体并不是规整的圆球状。六个嵌合肽单体通过自组装形成三个卷曲螺旋二聚体和两个胶原三螺旋结构,共同组成一个接近三角双锥体的几何结构。在稳定的六聚体状态下,每个结构域都较好地维持了各自原有的构象。2.多价态配体嵌合肽的自组装机制及其应用研究。以胶原模拟肽为模板,对其序列进行进一步的优化设计,并引入靶向配体RGDS短肽,构建了具有靶向配体的胶原模拟肽RGDS-P7（RGDSGGPOGPOGPOGP OGPOGPOGPOGPCG）。与卷曲螺旋肽26r通过二硫键连接在一起,构建了含有特异性配体的嵌合肽（RGDS-P7）-26r。该具有靶向性的嵌合肽可以自组装形成六聚体,配体短肽的引入不会影响自组装状态和结构。（RGDS-P7）-26r六聚体对细胞几乎无毒性。随后又合成了仅具有局部配体呈递的嵌合肽二聚体、三聚体以及没有靶向配体的六聚体和具有乱序配体DGSR的六聚体,研究比较了不同嵌合肽多聚体的肿瘤靶向作用。结果表明具有RGDS配体的六聚体的体外肿瘤靶向作用远远高于二聚体、三聚体、没有靶向配体的六聚体及乱序配体的六聚体。证实了在肿瘤靶向过程中六聚体结构和特异性配体的重要性,二者同时存在才能实现肿瘤靶向作用。3.两亲性阳离子分枝肽的设计及其应用研究。利用多肽自组装的性质,以细胞穿膜短肽K6为模板,构建了三条具有两亲性的阳离子分枝肽FH-K6（bis（FHFHFH）-K-K6）、FL-K6（bis（FLFHFHFH）-K-K6）、FF L-K6（bis（FFLFFHHH）-K-K6）,它们可以通过疏水相互作用自组装成纳米囊泡,并通过静电相互作用与质粒DNA结合,形成多肽/p DNA复合物。三条分枝肽均可以完全包裹p DNA,实现对其有效压缩。其中F FL-K6的压缩能力最强。三种分枝肽及其与p DNA的复合物对细胞毒性不大,说明它们都具有良好的生物相容性。其中FFL-K6及其复合物对细胞毒性最小。同时,三种分枝肽的转染效率均≥PEI-25K。其中N/P=10时,FFL-K6转染效率最高,作为非病毒载体,在基因递送方面具有广阔的应用前景,拓展了多肽自组装的应用方向。综上所述,本论文构建了一系列功能性多肽自组装体系,形成的自组装纳米结构毒性小,生物相容性高,可用于进行肿瘤靶向传递和基因递送。本论文构建的几种自组装纳米模型为将来自组装纳米材料的设计和应用提供了新的研究思路。