【摘 要】
:
威胁女性健康的恶性肿瘤中,乳腺癌发病率居首位。乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤,依据雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progestin receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,Her2)及Ki67的表达情况可以分为多种亚型,不同亚型的乳腺癌有不同的治疗方案。多数乳腺癌亚型的病人
论文部分内容阅读
威胁女性健康的恶性肿瘤中,乳腺癌发病率居首位。乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤,依据雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progestin receptor,PR)、人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,Her2)及Ki67的表达情况可以分为多种亚型,不同亚型的乳腺癌有不同的治疗方案。多数乳腺癌亚型的病人通过个性化治疗可以获得良好的预后,但一些特殊的乳腺癌亚型转移快,没有有效的治疗方法,因此病人预后差。其中,预后最差的乳腺癌亚型是三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)。免疫组织化学检测中,ER、PR、Her2均阴性表达的乳腺癌亚型,被称为TNBC。TNBC的组织分级高,细胞分化差,极易发生转移。由于缺乏相应受体,不能进行内分泌治疗及Her2靶向治疗。研究表明,50%的TNBC大量表达表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR),但在尝试使用EGFR抑制剂吉非替尼治疗TNBC的过程中,病人很快对吉非替尼产生耐药性。因此,抑制TNBC的转移,改善TNBC对吉非替尼的耐药性,将有助于改善TNBC病人的治疗现状及预后。在本研究中,我们发现膜联蛋白ANXA2与乳腺癌的转移及耐药性产生均密切相关。一方面,我们证明ANXA2通过Src-Rho A-ROCK信号通路调节肌动蛋白骨架重排从而促进黏着斑解聚,促进TNBC细胞迁移。首先我们通过细胞迁移能力实验发现ANXA2促进TNBC细胞的迁移和侵袭。使用细胞松弛素D(Cytochalasin D,CD)处理细胞发现,ANXA2通过调节肌动蛋白骨架动态变化进而调节黏着斑去组装。GST-pull down实验结果显示,ANXA2调节Rho A的活化。分别使用Rho A及其下游蛋白ROCK的抑制剂处理细胞,证实ANXA2通过Rho A-ROCK信号通路调节肌动蛋白骨架重排。我们通过膜质分离实验和聚丙烯酰胺凝胶电泳检测进一步分析ANXA2如何活化Rho A,发现ANXA2调节Rho A上游的Src激酶的细胞膜定位及活化。另一方面,我们发现ANXA2 Tyr23磷酸化在TNBC对吉非替尼的耐药性中起重要促进作用。实验中选用高表达ANXA2的MDA-MB-231细胞和低表达ANXA2的MCF7细胞。通过蛋白干涉及过表达实验,我们发现ANXA2的表达量与乳腺癌细胞对吉非替尼的耐药性呈正相关。我们还构建了ANXA2 Tyr23位点的突变质粒ANXA2Y23A和ANXA2Y23E,通过ANXA2Y23A模拟ANXA2 Tyr23非磷酸化状态,通过ANXA2Y23E模拟ANXA2 Tyr23磷酸化状态。通过在MCF7细胞中过表达这两个突变质粒,我们发现ANXA2 Tyr23磷酸化在TNBC对吉非替尼的耐药性的调节中起到至关重要的作用。目前针对ANXA2促进肿瘤转移的研究多集中在ANXA2促进基质金属蛋白酶的产生上,而我们关注了ANXA2对细胞迁移运动的影响方面,发现ANXA2通过调节Src的膜定位和活化影响细胞内肌动蛋白骨架重排,进而调节细胞黏着斑去组装过程,揭示了ANXA2促进肿瘤细胞迁移和转移的一种新机制。以往的研究发现,ANXA2通过氧化还原作用保护DNA免受活性氧的损伤,从而参与化学治疗过程中肿瘤细胞的耐药性产生。在我们的研究中发现ANXA2促进TNBC对吉非替尼的耐药,并且证明ANXA2Tyr23磷酸化在TNBC对吉非替尼的耐药性的调节中起到至关重要的作用。综合ANXA2在TNBC转移和靶向治疗耐药方面发挥的作用,抑制ANXA2不仅可以抑制TNBC的转移,还能够提高吉非替尼的治疗效率。因此,ANXA2可以作为TNBC的潜在治疗靶点。
其他文献
高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)的发病率逐年升高,其与慢性肾脏病的关系越来越受到重视,研究发现两者间存在独立相关性,但其具体机制尚不清楚。本文通过从尿酸的病理生理学和HUA的发病机制等角度出发,对HUA相关肾损伤机制的研究进展进行梳理总结,并对降尿酸治疗对肾脏的影响、尿酸水平与肾损伤的关系进行了讨论。基于此对HUA相关肾损伤的机制及治疗时机等问题提出思考。
1949年新政权鼎革后,中华人民共和国的法制建设经历了一段曲折、艰难的过程。毛泽东时代的法律制度远不完备。从1949年至1979年,国家没有制定和颁布刑法、民法、诉讼法等一系列基本法律。“文化大革命”十年,法制更是遭到严重破坏。研究这一时期的法制历史,不仅对中国法制史和中国当代史的学术研究有重大价值,而且对理解当下法律制度的变迁和法制建设也有着借鉴意义。现有的研究从宏观层面对政治运动、意识形态、历
本文主要研究1954—1964年间,美国出于东南亚冷战需要,而对老挝政治发展进程实施的干预;阐述艾森豪威尔、肯尼迪和约翰逊三位总统任期内,美国对老挝政策的变化调整,探讨该时段内美国的介入与老挝国内政治动荡之间的因果关系;以冷战时期美国对第三世界国家政策为出发点,探究美国在“塑造”老挝政治格局过程中所追求的“理想目标”和现实结果出现巨大差距的根源。本文综合利用美国国家档案馆、美国会图书馆、肯尼迪总统
西方对发展中国家的发展援助时常与政治和经济条件捆绑在一起,而中国坚持不干涉政策,不要求任何条件来接受援助和贷款。这推动并加强了中非伙伴关系,但也在西方引发了焦虑和争论。近20年来,中国同非洲的经济关系取得了长足的发展,为推动包括非洲在内的世界许多地区的国际热点问题得到和平解决做出了巨大努力,这些无不呼吁着外交政策的重构。作为一个新兴大国,中国在通往全球主导地位的道路上面临着一项挑战:如何在其日益增
目的:探讨体检人群中代谢综合征(metabolic syndrome,MS)及其不同组分高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)流行特征。方法:纳入2021年6月~2023年3月在某医院健康管理中心的体检者作为研究对象。分析MS及其不同组分的HUA患病率,进一步将研究对象按性别分层,评估不同MS组分数量人群的血清尿酸水平(serum uric acid, SUA)和HUA患病率及两性中具
尼·巴伊科夫将“满洲”自然研究和地理探险视为自己的理想,“满洲”给他供了栖身之所和流亡灵魂以依靠的港湾。当“满洲”自然因日、俄侵略面临毁灭时,他呼吁“满洲”自然生态和环境保护,对“满洲”的爱是热烈的,也是真挚的。他参加了“大东亚文学者大会”并作了有利于日本侵略者的发言,在科学研究上,受帝国指派和生活所迫,他曾自觉、不自觉地为俄、苏工作过,对此,我们应当持鲜明的批判态度。但同时,他的行为也是和日伪周
氮素是植物需求量最大的矿质元素,氮肥也是农业生产中投入最多的化学肥料。近年来氮肥用量持续增加而作物产量增长停滞,导致养分损失,使温室效应、水体富营养化和土壤酸化等环境问题日益严重。因此,减少氮肥用量不仅节约经济成本,而且能显著降低由此带来的环境风险。开发并施用新型肥料、优化田间管理是减少氮肥用量的主要措施,提高作物氮效率也是一条重要途径。甘蓝型油菜作为全球主要作物之一,氮需求量高、氮素吸收能力强,
小麦是世界范围内广泛种植的粮食作物,也是多倍化和非整倍体研究的经典体系。四倍体小麦和六倍体小麦作为天然形成的多倍体物种,被研究的比较充分。而二者杂交产生的五倍体小麦没有被充分关注。五倍体小麦作为连结四倍体小麦和六倍体小麦的桥梁,帮助二者之间进行遗传物质的交换。五倍体小麦在小麦进化历程中也可能扮演了重要作用。五倍体小麦及其自交产生的具有不平衡D染色体的后代群体,为研究BBAA亚基因容忍不平衡D染色体
随着新课改的深入,对小学语文教学要求越来越高。科学有效的作业设计对学生学习语文的兴趣和语文水平的提升有着非常重要的作用。本文分析探讨了小学语文作业设计的反思与优化策略。
近几年来,癌症的发病率和死亡率持高不下,同时也表现出癌症种类多发,其中恶性黑色素瘤的发病率逐年升高。恶性黑色素瘤是一种侵袭性的皮肤癌。在大多数情况下,黑色素瘤开始于良性痣的转化,发展为发育不良病变,然后转变为原发性黑色素瘤,可侵入真皮和区域淋巴结,并从那里扩散到远端转移位点。然而,在黑素瘤中没有良好的预后生物标志物来预测转移的进展,不利于该病的确诊和治疗。肿瘤的转移是癌症具有高致死率的原因,也是区