背景病态窦房结综合征(SSS)是窦房结功能障碍(SND)的表现,慢-快综合征(心动过缓-心动过速综合征)是其中常见的一种类型,常在窦性缓慢性心律失常的基础上合并阵发性心房颤动(PAF)。SSS伴发阵发性房性心动过速、PAF的倾向是其病程自然发展的一部分,不仅可以导致持续性心房颤动、增加血栓和栓塞并发症的发生率,还可以引起左心房扩大以及左心收缩功能不全。伴快速性心律失常相关症状的慢快综合征的患者一般需要在起搏器治疗缓慢心律失常的基础上再行药物治疗,以控制或减少房性快速性心律失常的发生,其中胺碘酮是最常用且疗效较为确切的药物之一。但有PAF病史的SSS患者双腔起搏器植入术后有较高的PAF发生率,即使应用胺碘酮治疗,仍有一定的PAF负荷。如何进一步减少PAF的发生成为研究的热点。合理应用非抗心律失常药物来减少和预防房颤的复发是目前房颤研究的方向之一。近年来他汀类药物的非降脂作用逐渐被认识,这些独立于降脂作用之外的有益作用,称之为他汀类药物的多效性。其中抗心律失常作用更是近年来他汀的多效性研究中的热点之一。临床试验和动物实验证实他汀类药物可明显减少高血压、冠心病及心功能不全患者房颤的发生,而研究显示他汀类药物抗房颤作用与其调脂、抗动脉粥样硬化、抗炎、降低血浆CRP水平有关。GillisAM等研究发现双腔起搏器植入术后应用他汀治疗可减少SSS患者PAF的发生,Tsai CT等的研究结果显示阿托伐他汀可以减少以心房为基础的起搏或双腔起搏后PAF的发生,但对于已经应用胺碘酮抗房颤治疗的起搏患者他汀类药物应用是否能够进一步减轻PAF的发生尚未见报道。因此,针对上述问题进行了本研究。研究目的：1.SSS并发PAF患者安置双腔起搏器后单用胺碘酮及与阿托伐他汀联合应用对hsCRP以及对PAF发生率、卒中发生率的影响。2.明确阿托伐他汀在双腔心脏永久起搏器植入术后的PAF患者中的临床应用价值并探讨其可能机制。3.研究起搏器记录AHREs的临床应用价值。研究方法1研究对象选择2007年1月～2009年8月因SSS合并PAF而安置心脏永久双腔起搏器(Medtronic Kappa700、Adapt或EnPulse系列)的患者94例,分成治疗组和对照组进行随访观察,均随访12个月。对照组(n=46)植入双腔起搏器后常规药物治疗基础上加用胺碘酮(可达龙,杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司)；治疗组(n=48)在胺碘酮治疗基础上加用阿托伐他汀(阿乐,北京红惠生物制药股份有限公司)20mg/d,均持续用至随访终点。2研究方法2.1一般资料采集患者术后1、3、6个月各随访1次,以后每隔半年随访1次。如随访期间出现心悸等症状则要求患者及时到就近医院行心电图检查明确PAF的发生的诊断,要求患者记录每次PAF发作的日期和持续时间。2.2测定指标高敏C反应蛋白(hsCRP)的检测采用美国贝克曼库尔特公司CX7型全自动生化分析仪,正常参考值范围0.01～3mg/L.试剂盒由北京利德曼生化技术有限公司提供。血脂、肾功、肝功等生化指标均用日立HITACHI 7060全自动生化分析仪检测。TSH测定采用美国罗氏公司生产的2010型电化学发光免疫分析仪。2.3临床疗效判定标准根据患者临床症状的改善程度判定其临床疗效。显效：PAF消失,或偶尔发作,不超过1次/月,或持续时间≤术前5%；有效：发作次数或持续时间≤术前50%；无效：达不到上述标准者视为无效；复发：在维持治疗的过程中,PAF的发作次数和持续时间与治疗前相同。2.4起搏器相关设置AHREs为起搏器内存储器记录的心房高频事件。AHREs最小检测频率175-180次/分(一般情况下连续3个心动周期以上做自动记录),随访时调出起搏器存储仪记录,AHRE超过5mi n者进入研究及统计,累计每次随访时AHREs发作次数(次/年)、AHREs负荷(h/年)、记录心房起搏百分比(AP%)及心室起搏百分比(VP%)。2.5随访方法所有患者观察随访12个月,记录随访期间房颤发生次数、持续时间,记录随访期间起搏器内部记录资料,记录脑卒中的发生情况。3统计学处理应用SPSS 16.0软件包进行统计学处理,符合正态分布或近似正态分布的计量资料以X±S表示,用独立样本t检验及X2检验分析组间差别,影响卒中的因素采用Spearman等级相关分析,单因素分析中有统计学意义的指标进入多因素分析,采用ROC曲线以判断研究变量的预后价值。结果1.两组患者临床资料的比较随访期间治疗组1例因出现严重肝功能损伤退出试验,对照组1例因甲状腺功能减退出试验,92例完成了该研究。两组患者基线临床指标及临床药物应用方面无明显差异。2.两组患者房颤治疗效果及卒中发生率的比较两组患者经治疗后,房颤发作次数及发作时间均较术前明显减少,两组房颤治疗总有效率均在90%以上。与对照组比较,治疗组PAF发作次数、持续时间进一步下降,总有效率进一步提高,差异均有统计学意义(P<0.01),同时发现,治疗组缺血性卒中发生率(10.6%)显著低于对照组(26.7%)3.两组患者hsCRP水平、LAD及血脂水平的比较两组患者经药物治疗后与治疗前相比hsCRP水平均明显降低。用药后治疗组hsCRP水平显著低于对照组。用药后两组间LAD差异未达到统计学意义。治疗组他汀治疗后TC、TG、LDL-C显著降低,HDL-C显著升高,与对照组治疗后比较差异亦具有统计学意义。4.两组患者药物安全性的比较两组患者经药物治疗后谷丙转氨酶、肌酸激酶、TSH三项指标与用药前相比无显著改变,治疗后三指标的组间比较差异无统计学意义。5.两组患者起搏器随访资料的比较治疗组AHREs次数、AHREs负荷显著低于对照组(P<0.05)。两组AP%与VP%较用药前相比及用药前后两组间相比差异均无统计学意义。6.随访期间房颤发作情况、起搏器随访资料、卒中与hsCRP的相关性分析Spearman等级相关分析显示随访期间房颤发生次数(次/年)、随访期间房颤持续时间(h/年)、AHREs次数(次/年)、AHREs负荷均与随访期间hsCRP呈正相关(P值均<0.001),卒中与随访期间hsCRP呈正相关(P值=0.012)。7.随访期间房颤发作情况、起搏器随访资料与应用他汀的相关性分析Spearman等级相关分析显示随访期间房颤持续时间(h/年)、AHREs负荷均与应用他汀呈负相关(P值分别为0.020,0.047)8.卒中组与非卒中组各参数的比较随访期间共有17位患者发生脑卒中,其中治疗组5例,对照组12例,卒中组与非卒中组他汀应用、心室起搏百分比(VP%)、治疗后hsCRP、随访期间房颤发生次数、随访期间房颤持续时间、AHREs次数、AHREs负荷均差异显著(P<0.05)。9.影响卒中的单因素分析卒中影响因素的单因素结果显示：年龄、应用他汀治疗、VP%、治疗后hsCRP、随访期间房颤发作次数、随访期间房颤持续时间、AHREs次数、AHREs负荷均与卒中的发生与否相关。10.影响卒中的多因素分析将单因素分析中具有显著性差异的8个变量进行多因素logistic回归分析显示,应用他汀治疗、年龄≥60岁及AHREs负荷≥12.5h进入回归模型,与卒中的发生有关,均是预测卒中发生与否的独立危险因素。应用他汀治疗的患者卒中发生的风险是未应用他汀患者的35%(OR=0.352,p=0.089),说明应用他汀治疗是降低卒中发生率的保护性因素,可以降低PAF患者卒中的发生。年龄≥60岁的患者卒中发生的风险是年龄<60岁的患者的6倍(OR=6.043,p=0.014)。AHREs负荷≥12.5h卒中发生的风险是AHREs负荷<12.5h的患者的30倍(OR=30.363, p=0.047)。11.ROC曲线ROC曲线显示,8个相关危险因素中年龄、随访期间房颤发作次数、随访期间房颤持续时间、AHREs次数、AHREs负荷共5个指标的P值均<0.05,而随访期间房颤持续时间、治疗后hsCRP两指标的曲线下面积均>0.7,说明上述指标对卒中有一定的预测价值,但预测价值中等。12.起搏器数据与临床数据的相关性分析Spearman等级相关分析显示随访期间房颤发生次数(次/年)与AHREs次数(次/年)呈正相关(相关系数0.775,P值<0.001),随访期间房颤持续时间(h/年)与AHREs负荷(h/年)呈正相关(相关系数0.761,P值<0.001)。结论1、阿托伐他汀联合胺碘酮治疗可进一步降低双腔起搏患者房颤的发生,其机制可能与他汀类药物调脂及抑制炎症反应有关。2、阿托伐他汀联合胺碘酮治疗可进一步降低双腔起搏患者卒中的发生,其机制可能与他汀类药物调脂、抑制炎症反应、减少房颤发生有关。3、起搏器内存储器记录的AHREs次数及负荷与临床资料相关性良好,可用于临床研究,用于卒中的预测。4、hsCRP水平与随访期间房颤的发作情况及卒中的发生相关。背景病态窦房结综合征(55)5是窦房结功能障碍的表现,主要包括窦性心动过缓、窦性停搏、窦房阻滞、慢一快综合征(心动过缓一心动过速综合征)一系列心律失常。慢一快综合征是其中常见的一种类型,常在窦性缓慢性心律失常的基础上合并阵发性心房颤动(PAF)。555常常伴发阵发性房性心动过速、PAF,结果不仅可以导致持续性心房颤动、增加血栓和栓塞并发症的发生率,还可以引起左心房扩大以及左心收缩功能不全。慢快综合征的患者一般需要在起搏器治疗缓慢心律失常的基础上再行药物治疗,以控制或减少房性快速性心律失常的发生。对于部分有PAF病史及相关症状、无心动过缓相关症状的555患者,并非永久起搏治疗窦房结功能障碍的适应症。但这些患者不能耐受胺碘酮及p一阻滞剂抗心律失常药物治疗,因而有较高的以F发生率。因此,对于这部分患者,合理应用非抗心律失常药物来减少和预防房颤的复发具有重要的临床意义。近年来研究发现,他汀类药物可能对房颤的发生有一定的预防作用,较多的临床试验和动物实验证实他汀类药物可明显减少冠心病及心功能不全患者房颤的发生。目前国外研究发现,他汀类药物应用可减少双腔起搏器植入患者新发PFA的发生、降低伴有PAF的患者的PAF负荷。而他汀类药物在未行心脏永久起搏器植入术的555合并PAF患者中的应用国内外尚未见报道。因此,针对这一问题进行了本研究。研究目的:1、在未行心脏永久起搏器植入术的555并发PFA患者中,观察阿托伐他汀治疗对hsCRP以及对PAF发生率、卒中发生率的影响;2、明确阿托伐他汀在未行心脏永久起搏器植入术的555患者中的临床应用价值并探讨其可能机制。研究方法1研究对象选择2007年1月一2009年9月我院心内科555合并阵发性心房颤动(以)F而不符合心脏永久起搏器植入指征的患者26例,分成治疗组和对照组,对照组(n二32)给予常规治疗,治疗组(n二30)常规治疗基础上加用阿托伐他汀(阿乐,北京红惠制药)ZOmg/d,持续用至随访终点。随访观察21个月。2研究方法2.1一般资料采集住院期间患者如出现心悸等症状,随时做心电图(EGC)检查或进行动态心电图(DC)G监测。出院后门诊随访至发病后21个月,在此期间患者如出现心悸等症状,随时就诊当地医院行心电图检查明确PAF的发生的诊断,要求患者一记录每次ARF发作的日期。2.2测定指标采用美国贝克曼库尔特公司C7X型全自动生化分析仪检测hSCRP含量(正常参考值范围0.10一3gm/)L。试剂盒由北京利德曼生化技术有限公司提供。血脂、’肾功、肝功等生化指标均用日立HITCAIH7060全自动生化分析仪检测。2.3随访方法所有患者观察随访12个月,记录随访期间房颤发生次数、持续时间,记录随访期间hsCRP水平,一记录脑卒中的发生情况。3统计学处理应用SPSS16.0软件包进行统计学处理,符合正态分布或近似正态分布的计量资料以无士s表示,用独立样本:检验及才检验分析组间差别,治疗前后的比较采用配对:检验,影响卒中的因素采用PSearmna等级相关分析,单因素分析中有统计学意义的指标进入多因素分析,采用ROC曲线以判断研究变量的预后价值。结果1.两组患者临床资料的比较随访期间对照组1例因出现严重肾功能不全退出试验,治疗组3例及对照组5例因症状加重行心脏永久起搏器植入术而退出试验,实际分析的患者治疗组72例,对照组62例。两组患者基线临床指标及临床药物应用方面无显著差异。2.两组患者房颇随访情况及卒中发生率的比较治疗后治疗组与对照组相比房颤发作次数显著减少(户0.002)6,房颤持续时间亦显著减少(户0.019)。对照组房颤持续时间较治疗前增加,差异具有显著性(户0.072)。同时发现,治疗组随访期间缺血性脑卒中发生率(41.8k)0虽较对照组缺血性脑卒中发生率(03.8%)有下降趋势,但差异无统计学意义(片0.165)。3.两组患者hcsPR水平、左房内径及血脂水平的比较治疗组患者经药物治疗后hSC即显著降低,治疗后治疗组hSCRP显著低于对照组(只0.001)。治疗后治疗组左房内径较对照组差异无统计学意义。治疗后治疗组TC、TG、LDL一C显著降低,HDL一C显著升高,与对照组治疗后比较差异亦具有统计学意义。4.两组患者药物安全性的比较两组患者经药物治疗后谷丙转氨酶、肌酸激酶二项指标与用药前相比无显著改变,治疗后二指标的组间比较差异无统计学意义。5.随访期间房颇发作情况、卒中与shCRP的相关性分析Spearman等级相关分析显示随访期间房颤发生次数(次/年)、随访期间房颤持续时间(h/年)均与随访期间hsCRP呈正相关(尸值分别为0.022、0.025),卒中与随访期间hSC即呈正相关(尸值二0.090)。6.随访期间房颤发作情况与应用他汀治疗的相关性分析Spearman等级相关分析显示随访期间房颤发作次数、房颤持续时间(h/年)均与应用他汀呈负相关(尸值分别为0.094,0.025)。7.卒中组与非卒中组各参数的比较随访期间共有21例患者发生脑卒中,其中治疗组4例,对照组8例,卒中组与非卒中组随访期间hSCRP、随访期间房颤发生次数、随访期间房颤持续时间均差异显著。8.影响卒中的单因素分析随访期间hSCRP、随访期间房颤发作次数、随访期间房颤持续时间均与卒中的发生与否相关。9.影响卒中的多因素分析随访期间房颤发作次数)31进入回归模型,与卒中的发生有关,是预测卒中发生与否的独立危险因素。随访期间房颤发作次数)31的患者卒中发生的风险是随访期间房颤持续时间<13患者的7倍(OR=7.095,户0.002)。10.R优曲线ROC曲线研究显示,随访期间hSCRP、随访期间房颤发作次数、随访期间房颤持续时间3个相关危险因素的尸值均<0.50,而随访期间房颤发作次数、随访期间房颤持续时间两指标的曲线下面积均0>.7。结论1、阿托伐他汀治疗可降低未行心脏永久起搏器植入术的555患者阵发性房颤的发生次数及持续时间,其机制可能与他汀类药物调脂及抑制炎症反应有关。2、随访期间房颤发作次数及持续时间与卒中的发生相关。3、hSCRP水平与随访期间房颤的发作情况及卒中的发生相关。