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背景:抑郁症是一类常见的精神疾病,给患者及社会带来巨大的精神及经济负担。目前抑郁症的发生机制尚未阐明,杏仁核作为厌恶-奖赏环路中的关键脑区,参与抑郁症的致病过程。影像学研究显示抑郁症患者杏仁核的体积、功能连接和代谢谱发生改变,而这些改变与抑郁的关系仍不清楚。因此,阐释杏仁核参与抑郁发病的机制是当前研究亟待解决的问题。方法:建立慢性社会挫败应激（Chronic social defeat stress,CSDS）大鼠模型,进行一系列行为学实验,观察其行为变化。采用基于液相色谱-质谱（Liquid chromatography mass spectrometry,LC-MS）的代谢组学和基于同位素标记相对和绝对定量（Isobaric tags for relative and absolute quantitation,i TRAQ）的蛋白质组学分别检测杏仁核中的代谢物和蛋白质。运用Metabo Analyst 4.0和R软件对差异代谢物进行聚类分析、功能注释、通路富集分析,以找到抑郁症大鼠与正常大鼠代谢途径的差异。运用R软件、用于注释、可视化和整合分析的数据库（The database for annotation,visualization and integrated discovery,DAVID）、Omics Bean.com对差异蛋白进行了火山图展示、层次聚类、基因本体论（Gene Ontology,GO）、京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）、蛋白互作（Protein-protein interaction,PPI）网络等生物信息学分析,以明确CSDS应激导致的杏仁核蛋白的改变。运用（Ingenuity pathway analysis,IPA）软件对差异代谢物和蛋白质进行整合分析,探索抑郁症的发病机制。同时应用比较代谢组学的方法,对杏仁核的差异代谢物与实验室前期CSDS大鼠前额叶和海马的差异代谢物进行比较分析,探索多脑区之间的代谢表征。结果:与对照组相比,CSDS大鼠在蔗糖偏好试验中蔗糖偏好指数明显降低,在强迫游泳试验中静止时间明显延长。在代谢组学中,鉴定出37个显著差异表达的代谢物,其中15个代谢物上调,22个代谢物下调,这些差异代谢物主要与氨基酸代谢和脂质代谢有关。在蛋白质组学中,鉴定出123个显著差异表达的蛋白质,其中44个蛋白上调,79个蛋白下调。GO和KEGG分析发现差异蛋白主要富集在多巴胺受体结合和突触囊泡循环通路。联合分析提示这些差异代谢物及蛋白质主要与突触长时程增强、磷脂酶C信号和谷氨酰胺降解有关。另外,对这些差异代谢物与实验室前期CSDS模型海马、前额叶的差异代谢物进行比较分析,发现三个脑区内花生四烯酸和N-乙酰-L-天冬氨酸均存在差异;此外,这些差异代谢物与丙氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的代谢通路最为密切。结论:本研究通过多组学联合的方法揭示了CSDS抑郁大鼠模型杏仁核组织的病理生理改变,主要与由谷氨酸介导的磷脂酶C依赖的长时程增强有关,通过比较分析发现CSDS抑郁大鼠丙氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的代谢紊乱的特征,为进一步了解抑郁症的发病机制提供了线索,有助于确定抗抑郁药物的潜在靶点。背景:自杀抑郁症最严重的后果,并成为全球死亡的主要原因之一,是全世界的重大公共卫生问题;然而,自杀的潜在机制尚不清楚,且目前尚缺乏可靠的动物模型来进行自杀病因、发生发展和药物干预靶点的研究。方法:本研究以“素质-应激”模型为基础,使用筛选-叠加刺激方法诱导大鼠产生人类抑郁样行为和自杀特征相关行为,包括快感缺乏、绝望、易激惹、冲动和攻击性。首先,对200只大鼠进行两轮习得性无助（Learned helplessness,LH）实验筛选,根据实验结果选出先天性习得性无助（Congenitally learned helpless,cLH）大鼠和先天性非习得性无助（Congenitally non-learned helpless,c NLH）大鼠。然后,对所有cLH大鼠和一半数量的c NLH大鼠（随机选取）进行为期四周的慢性社会挫败刺激（Chronic social defeat stress,CSDS）,分别为cLH+SDS和c NLH+SDS组,另一半数量的c NLH大鼠则作为对照组c NLH+CON。最后,采用糖水偏好实验（Sucrose preference test,SPT）、激惹实验（Irritability test,IT）、强迫游泳实验（Forced swimming test,FST）和居住-入侵实验（Resident-intruder test,RIT）自杀特质相关的行为进行评估。然后,采用同位素标记相对和绝对定量（isobaric tags for relative and absolute quantitation,i TRAQ）蛋白质组学技术检测这三组前额叶的蛋白质谱,筛选差异蛋白质,运用DAVID、R、IPA软件进行功能注释、通路富集分析。结果:与cNLH+CON组相比,cLH+SDS组大鼠出现明显的自杀特质相关行为,包括在强迫游泳中更长的不动时间（绝望,P=0.017）,更高的激惹得分（易激惹,P=0.002）,更短的攻击潜伏期（冲动,P=0.008）,更长的攻击时间（攻击性,P=0.009）,较低的蔗糖偏好指数（快感缺乏,P<0.001）。采用i TRAQ蛋白质组学发现cLH+SDS组与c NLH+CON组之间有327个差异蛋白,188个蛋白上调,139个蛋白下调,主要与PKA信号和GABA受体信号通路有关。结论:因此,以“素质-应激”模型为基础建立的筛选-叠加刺激方法是建立自杀特质相关行为大鼠模型的有效途径,其前额叶的病理生理改变与自杀受害者前额叶的尸检结果高度一致,是一个可靠的研究自杀的模型,为进一步探究自杀大脑分子机制奠定基础。