四氢原小檗碱类化合物(THPBs)是一类具有四环结构的异喹啉类生物碱。中科院上海药物研究所在多年研究的基础上发现该类化合物中的左旋千金藤啶碱(/-SPD)及其衍生物左旋氯斯库利啉(/-CSL)具有多巴胺D1受体亚型激动和D2受体亚型阻滞双重作用。根据精神分裂症新的病因论点，这种双重作用的化合物应当具有匹配治疗的优点。该类化合物的化学结构与已有抗精神病药物完全不同，其对精神分裂症的治疗作用值得进一步研究。　　 在左旋氯斯库利啉的临床前研究中发现，该化合物的口服生物利用度低、理化性质欠佳。为寻找活性更好，口服生物利用度更高的候选化合物，本文在四氢原小檗碱类化合物已有研究基础上，以左旋千金藤啶碱和左旋氯斯库利啉为先导结构，在四氢原小檗碱母环的2、3、8、9、10、12位进行结构修饰，设计并合成了59个四氢原小檗碱类化合物及其左旋异构体，包括29个目标产物和30个中间体，其中的48个化合物未见文献报道。所有化合物的结构经NMR、MS确证。　　 四氢原小檗碱为二苯并[a，g]喹嗪类衍生物，其母环主要通过Mannich反应由取代的苄基四氢异喹啉类中间体经环合而构建，其余衍生物通过官能团转换获得。特别地，从四氢原小檗碱的硝基衍生物经还原、重氮化氟化(Balz-Schiemann)反应首次直接在THPBs母环上成功引入了F原子。　　 采用体外多巴胺受体结合实验对合成的化合物进行了初筛，多数化合物对多巴胺Di受体亲和力较高，对D2受体亲和力普遍较低，但有3个化合物对D2受体显示了高亲和力。初步构效关系研究表明，A环的C2位羟基对活性是必须的；其余羟基的位置及数目对活性的影响仍有待继续验证；D环取代基的电性对化合物与D1受体的亲和力的影响不显著；可能A环才是对活性起主要作用的部分。　　 在6-OHDA损毁大鼠旋转模型上，化合物11、CSL的乙酰基衍生物3a以及/-SPD的乙酰基衍生物l-4h显示了较强的活性。　　 部分化合物采用抗PCP致小鼠游泳失能实验模型进行了抗精神分裂症的初步药效学试验，l-CSL的乙酰基衍生物l-4a显示了较好活性。　　 同时，对l-CSL及l-4a进行了初步体内药代动力学试验。研究表明，l-CSL在体内迅速被吸收，其口服生物利用度低的原因是其结构中酚羟基的存在而导致了肝脏首过代谢。而化合物l-4a显示了与/-CSL不完全相同的体内代谢方式。　　 本课题的研究表明，具有四氢原小檗碱结构的化合物普遍对多巴胺受体具有较好活性。其中，化合物l-4a在理化性质、药理活性、药代动力学性质等方面均较优，有进一步研究的价值。