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聚合物胶束是一种由两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的热力学稳定的胶体溶液,其载药范围广、结构灵活、稳定性高并具有肿瘤靶向性等特点,近年来在肿瘤治疗中引起了广泛研究。环境敏感型胶束是指能靶向肿瘤并响应肿瘤微环境,在肿瘤组织或细胞内定时定点地释放药物,并降低正常组织与细胞的药物摄取,具有增效减毒的优势。本研究通过合理的分子设计,分别合成了对于肿瘤微环境具有不同响应程度的两种聚合物材料,采用化疗以及基因与化疗联用的两种治疗策略,旨在探讨智能型胶束递送系统在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗中的特点和优势,并最终实现肿瘤的精准治疗。第一章:简要介绍了肿瘤靶向纳米递送系统的发展,对近年来针对肿瘤微环境特性的纳米给药系统进行综述,阐述了基于基因与药物联合治疗肿瘤的优势,以此为背景确立了本文的立题依据和设计思路。第第章:合成cRGDyK偶联的两亲性聚合物N-软脂酰-N-琥珀酰壳聚糖(N-palmitoyl-N-succinyl-chitosan,cSPCS),通过核磁和红外对其结构表征。通过薄膜分散法包载紫杉醇(Paclitaxel,PTX)自组装形成靶向胶束递送系统(cSPCS/PTX),利用正交设计法对处方进行优化,得到平均粒径为138.8nm,形态圆整、分布均一的cSPCS/PTX胶束,包封率和载药量分别为91.21%和11.23%。cSPCS/PTX在模拟肿瘤内pH5.3条件下可以更快速完全地释放所包载物,具有明显的pH响应效果。借助流式细胞仪和共聚焦显微镜,细胞摄取结果表明cRGDyK介导有利于增强luc-A549细胞对胶束的摄取;此外,MTT和细胞凋亡试验结果表明cRGDy K修饰胶束具有更强的细胞毒性。体内靶向性试验显示cRGDy K的修饰能增强胶束对于皮下和原位NSCLC的靶向性,降低正常组织的蓄积。体内药效试验结果表明,相比于SPCS/PTX胶束和Taxol?,cSPCS/PTX胶束能显著抑制原位和皮下NSCLC的增殖,提高荷瘤裸鼠的生存质量。综上试验结果表明,cSPCS/PTX胶束对于NSCLC具有较好的肿瘤靶向性和抑瘤效果。第三章:以壳聚糖(Chitosan,CS)修饰的聚乙烯亚胺(Polyethyleneimine,PEI)为聚合物骨架,接枝还原材料硫辛酸(Lipoic acid,LA)为疏水端,修饰cRGDyC-PEG合成pH/还原两亲性聚合物((cRGDyC-PEG)-(CS-PEI)-LA,cPCPL),以EZH2siRNA和依托泊苷(Etoposide,ETP)为模型药物,溶剂挥发法制备具有肿瘤微环境敏感性的共转运胶束递送系统(cPCPL/siRNA/ETP)。cPCPL/siRNA/ETP平均粒径为111.7 nm,形态圆整,分布均一,包封率和载药量分别为93.05%和17.81%,在N/P比为8时能完全吸附siRNA。cPCPL/siRNA/ETP可同时响应pH和还原环境,在高浓度谷胱甘肽(Glutathione,GSH)和低pH下能显著加快包载物释放。细胞摄取结果证明胶束通过质子海绵效应发生溶酶体逃逸,2 h内释放siRNA进入细胞质。RT-PCR和WB试验证明cPCPL/siRNA能显著下调Luc-A549细胞内EZH2的mRNA水平和蛋白表达,降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。MTT、细胞凋亡、细胞周期试验证明了siRNA与ETP能发挥协同抑制肿瘤增殖的效果。通过动物活体成像仪证明了胶束在cRGDyC-PEG的作用下能精确靶向到原位肿瘤组织,提高了cPCPL/siRNA/ETP对于原位NSCLC的抑制效果,降低了肿瘤转移的风险。这些结果表明pH/还原两亲性聚合物制备的胶束可以作为一个安全高效的共转运载体,EZH2 siRNA和ETP联用的方式可以有效的治疗NSCLC。