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目的:本课题利用多孔型亲水性的胶态二氧化硅(CSD)作为载体,采用溶剂旋蒸法制备口服高生物利用度的芦丁固体分散体(Ru-CSD-SD),使用羟丙甲纤维素(HPMC)作为骨架材料,采用粉末直接压片法制备高生物利用度的芦丁固体分散体缓释片。以药物在溶出介质中累积释放度为指标,进行单因素考察,星点设计-效应面法优化处方。建立了紫外分光光度法,用于测定固体分散体及其缓释片的体外释放度;建立了高效液相色谱法,用于测定口服芦丁固体分散体及其缓释片的相对生物利用度。方法:(1)芦丁胶态二氧化硅固体分散体的制备通过紫外分光光度法测定其体外累积溶出度,考察不同型号的胶态二氧化硅、药物与载体不同比例及三种制备方法(喷雾干燥法、旋蒸法、研磨法)对芦丁固体分散体的体外溶出度的影响。测定芦丁固体分散体的平衡溶解度,采用差示扫描量热法和X-射线衍射法对制备的固体分散体进行物相鉴定。(2)芦丁胶态二氧化硅固体分散体的生物利用度研究以芦丁市售片剂为参比制剂,对自制芦丁固体分散体进行单剂量口服给药体内药动学研究。通过高效液相色谱法测定其体内药物浓度,使用DAS 2.0软件计算其药动学参数,比较两种制剂的药代动力学特征,评价芦丁固体分散体在犬体内的生物利用度。(3)芦丁胶态二氧化硅固体分散体缓释片的制备通过紫外分光光度法测定其体外累积释放度,考察HPMC规格、HPMC用量、填充剂种类、微晶纤维素用量和乳糖用量对芦丁固体分散体缓释片的体外释放度的影响。在单因素基础上,选择HPMC用量、微晶纤维素用量和乳糖用量三因素,每个因素三个水平,采用星点设计-效应面法优化处方并筛选出较优处方。(4)芦丁胶态二氧化硅固体分散体缓释片的生物利用度研究以芦丁市售片剂为参比制剂,对自制芦丁固体分散体缓释片进行单剂量口服给药犬体内药动学研究。通过高效液相色谱法测定其体内药物浓度,使用DAS 2.0软件计算其药动学参数,比较两种制剂的药代动力学特征,评价芦丁胶态二氧化硅固体分散体缓释片在犬体内的生物利用度。结果:(1)芦丁在蒸馏水中的回归方程为A=30.18 C-0.0218,r2=0.9993;在p H 1.0的溶液中回归方程为A=26.66 C+0.0010,r2=0.9999;在p H 6.8的溶液中回归方程为A=20.78C+0.0216,r2=0.9990。在0.010~0.030 mg/m L范围内线性关系良好。(2)使用胶态二氧化硅AEROPERL?300 pharma为载体,药物与载体比例为1:2,采用溶剂旋蒸法制备的固体分散体体外溶出度更好。芦丁原料药及Ru-CSD-SD在37℃水中平衡溶解度分别为72.69 mg/L、198.73 mg/L,制备成固体分散体(SD)后,芦丁平衡溶解度是原料药的2.7倍。(3)芦丁在犬体内的线性回归方程为A/AS=0.012 C+0.0539,r2=0.9998。血浆样品中芦丁在0.05~20.00μg/m L范围内线性关系良好,定量下限为0.05μg/m L。(4)普通片剂的Cmax(μg/m L)、Tmax(h)、t1/2(h)、AUC0-t(μg·h/m L)、AUC0-∞(μg·h/m L)、MRT0-∞(h)分别为6.69±0.62、1.50±0.08、1.08±0.17、13.83±0.92、13.97±0.63、2.51±0.12;Ru-CSD-SD的Cmax(μg/m L)、Tmax(h)、t1/2(h)、AUC0-t(μg·h/m L)、AUC0-∞(μg·h/m L)、MRT0-∞(h)分别为103.45±4.62、0.49±0.02、10.90±1.45、143.09±0.22、170.41±6.42、11.56±0.10。Ru-CSD-SD的Cmax为普通片剂的15.46倍,AUC0~∞是普通片剂的12.20倍。(5)使用HPMC K15M为骨架材料,乳糖为填充剂,HPMC用量占辅料的36%,微晶纤维素用量占辅料的6%,乳糖用量占辅料的46%,壳聚糖用量占辅料的12%。制备的缓释片在2、6、12 h累积释放率依次为(26.15±0.56)%、(57.56±2.57)%、(83.89±4.13)%。(6)普通片剂的Cmax(μg/m L)、Tmax(h)、t1/2(h)、AUC0-t(μg·h/m L)、AUC0-∞(μg·h/m L)、MRT0-∞(h)分别为6.69±0.62、1.50±0.08、1.08±0.17、13.83±0.92、13.97±0.63、2.51±0.12;Ru-CSD-SD缓释片的Cmax(μg/m L)、Tmax(h)、t1/2(h)、AUC0-t(μg·h/m L)、AUC0-∞(μg·h/m L)、MRT0-∞(h)分别为16.46±0.29、7.97±0.93、2.95±0.10、91.12±0.12、118.31±0.73、9.50±0.43。Ru-CSD-SD缓释片的Cmax为普通片剂的2.46倍,AUC0~∞是普通片剂的8.47倍。结论:(1)紫外分光光度法准确可靠、操作简便、重现性好,可用于芦丁的体外分析。(2)制备的Ru-CSD-SD提高了芦丁的溶解度及溶出速率,制备方法简单可行。(3)高效液相色谱法分离度高、灵敏度高、分析速度快,可用于芦丁在体内的分析。(4)制备的Ru-CSD-SD可显著提高芦丁的口服生物利用度。为后续制备缓释片奠定了基础。(5)制备的Ru-CSD-SD缓释片体外释放符合要求。(6)制备的Ru-CSD-SD缓释片可显著提高芦丁的口服生物利用度并延长了药物在体内的作用时间。