富含亮氨酸的胶质瘤失活基因1(LGI1)是一种能够与去整合素和金属蛋白酶(ADAM)结合的分泌性蛋白,LGI1的突变与人类的癫痫相关。但是LGI1在中枢神经系统发育中的功能是未知的。我们发现LGI1基因在小脑发育中的新功能,它能够对小脑颗粒细胞前体细胞(CGPs)产生和放射状胶质细胞(RGCs)的分化过程起到调节作用。在LGI1敲除鼠中,我们观察到胚胎期小鼠的外颗粒层变薄和小脑分叶减少的现象。通过Brdu染色发现CGPs增殖过程受到LGI1的敲除抑制,进一步研究发现这个过程是由于Sonic Hedgehog信号通路受到抑制导致。同时,我们还发现在出生后LGI1基因敲除会抑制Bergmann glia的分化。这个过程可能是因为LGI1抑制了β-secretase水解过程进而导致了Jagged 1-Notch信号通路发生异常。我们还发现LGI1能够调节中枢和外周髓鞘发育,在全敲除鼠中,我们通过电镜观察到出生后中枢脊髓髓鞘包裹变薄,髓鞘化轴突数目变少,免疫印迹反应显示全敲鼠的中枢髓鞘相关蛋白表达显著减少。进一步体内染色和体外慢病毒干扰和过表达LGI1发现LGI1仅影响OPCs(少突胶质细胞前体细胞)的分化,但不影响OPCs增殖过程。在cuprizone诱导脱髓鞘模型中,LGI1半敲鼠表现出更严重脱髓鞘表型,同时,我们还发现敲除鼠的外周髓鞘包裹变薄并呈现松散结构。我们还揭示LGI1敲除会抑制脂肪酸酶合成,并且这个过程是通过抑制TSCI表达和激活mTORC1信号通路介导的。综上所述,我们的研究证明LGI1基因在小脑和髓鞘发育过程中起到至关重要的作用。