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研究背景及目的:自发性腹膜炎(Spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是肝硬化腹水最严重的并发症之一,其发病率为肝硬化患者的10%~30%,病死率高达50%~70%,因此明确影响SBP发生的危险因素及病原学特征,并给予有效的预防、及时的治疗是改善SBP预后、降低死亡率的关键。本文的研究旨在探讨肝硬化合并SBP的相关因素、病原学特征、临床抗菌药应用和预后,为早期预警、快速诊断和及时有效治疗提供客观依据。研究方法:收集吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科2014年7月至2018年6月收治的1299例肝硬化合并腹水患者的相关资料进行分析,其中487例合并SBP的患者纳入试验组,812例非SBP的患者纳入对照组。收集的资料包括年龄、性别、病因、既往病史和并发症(上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征和肝癌)、Child-Pugh分级、腹水蛋白、腹水多形核白细胞(Poly morphonuclear,PMN)、腹水白细胞、血白细胞计数(White blood cell count,WBC)、血中性粒细胞百分比(Percentage of granulocytes in the center of blood,NE%)、谷丙转氨酶(Alanine aminotransferease,ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰转移酶(Gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、总胆红素(Total bilirubin,TBIL)、血清白蛋白(Albumin,ALB)、胆碱酯酶(Cholinesterase,CHE)、碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(Creatinine,Cr)、血清钠(Blood sodium,NA)、国际标准化比值(International normalized ratio,INR)、凝血酶原活动度(Prothrombin activity,PTA)、凝血酶原时间(Prothrombin time,PT)。对可能影响SBP发生的因素进行单因素及多因素Logistic回归模型分析,获得影响SBP发生的独立相关因素。同时分析SBP患者腹水培养出的细菌种类及其耐药性、临床抗菌药应用及疾病预后。对于肝硬化合并SBP腹水中未培养出致病菌、腹水中培养出致病菌且临床抗菌药应用与药敏结果一致、腹水中培养出致病菌但临床抗菌药应用与药敏结果不一致的患者,根据疾病预后情况分为病情好转组和病情未愈或恶化组,应用单因素分析比较两组患者抗菌药使用时间。结果:肝硬化并发自发性腹膜炎的相关因素分析结果:单因素分析显示两组间既往有SBP病史、合并肝肾综合征、腹水白蛋白、ALB、ALP、CHE、PT、INR、PTA、WBC、NE%、BUN、Cr、NA差异有统计学意义(P<0.05)。多因素分析结果提示既往SBP病史、PTA和Cr是肝硬化合并SBP发生的独立相关因素(OR=12.731,0.992,1.002)。病原学特征:本文对487例肝硬化腹水并发SBP的患者进行研究,腹水中培养出病原菌的患者有268例。其中有56例感染2种及以上致病菌,G~+菌复合感染28例、G~-菌复合感染21例、同时G~+菌和G~-菌感染7例。共检出病原菌339株,G~+菌为主要致病菌,占比71.1%(241/339),G~-菌占比28.3%(96/339),真菌占比0.6%(2/339)。在培养出的病原菌中,葡萄球菌和链球菌所占比例最高,分别为32.2%(109/339)和18.6%(63/339),肠杆菌、肠球菌和不动杆菌占比略低,分别为13.0%(44/339)、8.2%(28/339)和7.1%(24/339),铜绿假单胞菌占比为1.7%(6/339)。在G~+致病菌中,葡萄球菌、链球菌和肠球菌最多见,所占比例依次为45.2%(109/241)、26.1%(63/241)和11.6%(28/241),其中葡萄球菌中表皮葡萄球菌占比最高,为31.2%(34/109),耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌占比为8.3%(9/109)。G~-致病菌中,肠杆菌最多见,所占比例为45.8%(44/96),其中45.5%(20/44)为大肠埃希菌,54.5%(24/44)为其他肠杆菌。多重耐药菌占所有致病菌比例为26.3%(89/339),凝固酶阴性葡萄球菌(Coagulase negative staphylococcus,CNS)、肠杆菌、肠球菌、不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌所占比例依次为43.8%(39/89)、13.5%(12/89)、6.7%(6/89)、4.5%(4/89)、4.5%(4/89)和3.4%(3/89)。革兰氏阳性菌中表皮葡萄球菌在葡萄球菌中占比最高,其对左氧氟沙星和莫西沙星的耐药率分别为40.6%(13/32)和28.6%(6/21),对万古霉素的耐药率为3.4%(1/29),对替考拉宁、利奈唑胺和替加环素零耐药;链球菌对头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟和左氧氟沙星的耐药率分别为7.1%(4/56)、7.0%(4/57)、3.6%(2/56)和25.5%(13/51),对利奈唑胺的耐药率为1.7%(1/58),对万古霉素零耐药;肠球菌对左氧氟沙星的耐药率为28.6%(8/28),对替考拉宁、万古霉素的耐药率分别为16.7%(2/12)和12%(3/25),对替加环素和利奈唑胺零耐药;替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺、替加环素对常见的革兰氏阳性菌如表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌低耐药。在革兰氏阴性菌中,大肠埃希菌是最常见的病原菌,其对头孢曲松和头孢吡肟的耐药率分别是58.8%(10/17)和9.5%(2/21),对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率为6.3%(1/16),对左氧氟沙星和环丙沙星的耐药率均为41.2%,对阿米卡星、美罗培南和亚胺培南零耐药;不动杆菌对头孢曲松和头孢吡肟的耐药率分别是38.5%(5/13)和15.8%(3/19),对左氧氟沙星的耐药率均为22.7%(5/22),对美罗培南和亚胺培南的耐药率分别为20.0%(1/5)和14.3%(3/21),对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率为16.7%(1/6),对阿米卡星的耐药率为10.0%(1/10);其他肠杆菌对头孢曲松和头孢吡肟的耐药率分别为4.3%(1/23)和4.8%(1/21),对阿米卡星的耐药率为4.5%(1/22),对哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、亚胺培南零耐药;铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星均零耐药;哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星对常见的革兰氏阴性菌如大肠埃希菌、不动杆菌、其他肠杆菌、铜绿假单胞菌低耐药。肝硬化腹水合并SBP患者共有487例,其病情好转率为51.7%(252/487)。腹水中未培养出病原菌的肝硬化腹水合并SBP的患者有219例,其临床抗菌药治疗以经验性应用头孢吡肟、头孢哌酮/他唑巴坦、美罗培南、头孢甲肟、莫西沙星多见,其总病情好转率为53.4%(117/219),根据疾病预后分为病情好转组和病情未愈或恶化组,单因素分析结果显示除头孢哌酮/他唑巴坦外,病情好转组抗菌药应用时间大于病情未愈或恶化组。腹水中培养出病原菌并且根据药敏结果应用抗菌药的患者病情好转率为53.7%(72/134),根据疾病预后分为病情好转组和病情未愈或恶化组,单因素分析结果显示病情好转组抗菌药应用时间大于病情未愈或恶化组。腹水中培养出致病菌但临床抗菌药应用与药敏结果不一致的患者病情好转率为36.6%(49/134),其临床抗菌药治疗以经验性应用头孢吡肟、头孢甲肟、莫西沙星和酶抑制剂多见,根据疾病预后分为病情好转组和病情未愈或恶化组,单因素分析结果显示病情好转组与病情未愈或恶化组抗菌药的应用时间无显著差异(P>0.05)。结论:1、既往有SBP病史、凝血酶原活动度及血清肌酐是肝硬化合并SBP发生的独立相关因素。2、G~+菌在SBP致病菌中的比例有明显升高趋势,本研究中G~+菌为肝硬化腹水患者并发SBP的主要致病菌,G~+菌中葡萄球菌和链球菌最多见,其中表皮葡萄球菌在葡萄球菌中所占比例最高;G~-菌中肠杆菌和不动杆菌最多见,其中大肠埃希菌在肠杆菌中所占比例最高。3、引起SBP发生的致病菌中葡萄球菌中的表皮葡萄球菌对左氧氟沙星和莫西沙星高耐药,对替考拉宁、替加环素和利奈唑胺低耐药;替考拉宁、万古霉素、利奈唑胺、替加环素对常见的革兰氏阳性菌如表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌低耐药。G~-菌中的大肠埃希菌对左氧氟沙星、环丙沙星和头孢曲松高耐药,对哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南和美罗培南的低耐药;哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、美罗培南、亚胺培南、阿米卡星对常见的革兰氏阴性菌如大肠埃希菌、不动杆菌、其他肠杆菌、铜绿假单胞菌低耐药。4、腹水中未培养出致病菌仅经验性抗菌药治疗和腹水中培养出致病菌且临床抗菌药应用与药敏结果一致的SBP患者,两组患者病情好转组抗菌药应用时间大于病情未愈或恶化组且病情好转率较高。腹水中培养出致病菌但临床抗菌药应用与药敏结果不一致的患者,其病情好转组抗菌药应用时间与病情未愈或恶化组无显著差异,并且病情好转率较低。