研究背景原发性甲状腺功能减低,定义为甲状腺激素水平低于正常而促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone, TSH)水平高于正常,已被证实与动脉粥样硬化及心血管疾病的发生风险增加相关。仅有TSH水平升高、而甲状腺激素水平正常的亚临床甲状腺功能减低(Subclinical hypothyroidism, SCH),是一种轻度的甲状腺功能减低,是否与临床不良事件相关尚不明确。有研究发现SCH与心血管疾病及相关死亡的发生风险呈显著正相关,而另外一些研究未发现两者存在显著相关。近年来有学者进一步在甲状腺功能正常人群中观察处于正常高限的血清TSH水平与心血管危险因素及心血管疾病的关系。多项研究结果显示正常高限的TSH与高血压、高胆固醇血症、内皮功能受损、肾功能不全、代谢综合征等心血管危险因素呈显著正相关。一项前瞻性研究发现,在女性中处于正常范围的TSH水平与心血管死亡呈线性正相关。两项横断而研究发现正常高限的TSH水平与冠心病的发生呈正相关,但其他研究未发现血清TSH水平与冠心病有显著相关性。有研究显示年龄影响SCH与冠心病的关系：对于年轻的SCH患者,冠心病的发生风险增加,而对于年老的SCH患者,冠心病的发生风险并不增加。然而,在甲状腺功能正常人群,年龄是否也影响血青TSH水平与冠心病的关系,目前尚未见相关报道。因此,本研究在甲状腺功能正常人群中观察血清TSH水平与冠心病的关系,以及年龄是否影响两者的关系。研究目的1、观察甲状腺功能正常者血清TSH水平与冠心病的关系；2、观察年龄是否影响甲状腺功能正常者血.清TSH水平与冠心病的关系。研究方法1、研究对象：采用回顾性横断面研究的方法。选择因胸痛行冠状动脉造影者。排除标准如下：甲状腺功能异常、既往有甲状腺疾病史或因甲状腺疾病进行治疗的患者、急性或陈旧性心肌梗死、有冠状动脉成形术史、严重的心肝肾功能不全、服用影响甲状腺功能的药物。最终纳入318名受试者。2、研究方法：记录所有受试者的性别、年龄、体重指数、有无吸烟、有无高血压、有无糖尿病、血脂、血糖、甲状腺功能、冠状动脉造影结果等信息。3、统计分析：采用spss17.0统计学软件。所有计数资料采用均数±标准差的方法表示,计量资料采用百分比方法表示。各组间一般状况分析采用t检验、Mann-Whitney U检验或卡方检验。组间比较采用协方差分析或Logistic回归控制年龄、性别对各检测指标的影响。采用多因素Logistic回归的方法分析各变量对冠心病的影响。p<0.05认为有统计学意义。研究结果当对全部受试者进行分析时,未观察到冠心病者与非冠心病者的血清TSH、 T3.T4存在显著差异(TSH:1.77±0.99vs1.89±0.98mIU/L,p=0.063; T3:1.45±0.36vs1.51±0.35nmol/L, p=0.371; T4:100.06±20.49vs103.95±24.06nmol/L, p=0.233)。冠状动脉多支病变者的TSH水平与单支病变者的TSH水平无显著差别。然后以年龄为65岁为界限进行亚组分析：对年龄小于等于65岁者进行分析后,结果显示冠心病者的血清TSH水平显著高于非冠心病者(2.03±0.94vs1.75±0.97mIU/L,p=0.024):多因素Logistic回归分析显示血清TSH水平与冠心病的发生呈独立正相关(OR：1.512,p=0.011)；血清T3、T4水平在两组之间无显著差别；冠状动脉多支病变者的TSH水平与单支病变者的TSH水平无显著差别。当对年龄大于65岁者进行分析后,结果显示冠心病者血清TSH水平与冠心病者比较无显著差别，血清T3、T4水平在两组之间亦无显著差别(TSH:1.66±1.0vs1.89±1.09mlU/L, T3:1.52±0.39vs1.35±0.36nmol/L, T4:101.96±18.32vs103.83±22.89nmol/L)。多因素Logistic回归分析显示血清TSH水平与冠心病的发生无显著相关(OR：1.099,p=0.767)。结论1、在年龄小于等于65岁的甲状腺功能正常者中,血清TSH水平升高与冠心病的发生呈显著正相关，且独立于年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病等传统冠心病危险因素之外。2、在年龄大于65岁的甲状腺功能正常者中，未观察到血清TSH水平升高与冠心病的发生呈显著相关。3、对于甲状腺功能正常者,年龄可能是影响TSH与冠心病关系的因素之一。研究背景亚临床甲状腺功能亢进症定义为血清促甲状腺激素水平低于正常范围,而甲状腺激素水平在正常范围。亚临床甲亢被认为是一种轻度的甲亢状态,是否导致临床不良事件发生风险增加,以及是否需要处理，一直存在争议。一些研究显示,与甲状腺功能正常人群比较,亚临床甲亢人群的房颤、高血压、骨质疏松及痴呆的发生率显著升高,但另外一些研究未证实下述结果。在关于亚临床甲亢与心血管疾病、心血管死亡及全因死亡研究方面，结论同样不一。目前没有长期的随机对照研究观察治疗亚临床甲亢是否能减少心血管事件的发生。由于亚临床甲亢发病率低,单项研究受样本量限制,易得到假阴性结果。因此,有必要汇总相关研究、扩大本量、增加统计效力,从而得到更可靠的结论。既往有三项meta分析探讨了亚临床甲亢与心血管疾病、心血管死亡及全因死亡的关系,但其结论不一：两项meta分析结论为亚临床甲亢与心血管疾病、心血管死亡无显著相关；一项meta分析结论为亚临床甲亢显著增加全因死亡的发生风险。由于上述三项：neta分析包含的研究数量少,因此其统计效力较低,从而影响结论的可靠属于。自2008年末次meta分析发表以来,已经有11项观察亚临床甲亢与心血事件关系的队列研究发表,因此,有必要对此领域的meta分析进行更新。研究目的3、观察亚临床甲亢与心血管疾病的关系；4、观察亚临床甲亢与心血管死亡的关系；5、观察亚临床甲亢与全因死亡的关系。研究方法1、文献检索及纳入：全面检索在Pubmed及Embase数据库公开发表的所有观察亚临床甲亢与心血管事件或死亡(心血管死亡及全因死亡)关系的论文。符合要求的文献需满足以下标准：1)研究设计类型是队列研究(本研究所用的队列研究定义为：于研究起始时记录暴露因素,经过一定时间的随访后评价结局事件的发生情况)；2)在研究起始时检测并记录甲状腺功能；3)研究终点包括心血管疾病、心血管死亡及全因死亡的发生；4)文献中报告了相对危险度(RR)或风险比(HR)。2.数据提取：提取的内容包括：第一位作者的姓名；发表年代；进行研究的国家；研究所纳入的受试者人数；受试者平均年龄；受试者的性别比例；亚临床甲亢的诊断标准；心血管事件的定义；亚临床甲亢的发病率；详细的研究设计方案,包括研究人群来源,研究的起始年代,研究的持续时间；研究所报告的RR或HR是否控制了年龄、性别或其他潜在的混杂因素的影响；失访率。3、统计学分析：每项研究中控制了最多的混杂因素后得到的RR值被用来计算总的RR值及其可信区间。HR值直接换算为RR值。利用Q检验及I2计量来评价各项研究间的异质性大小。根据异质性大小选择固定效应模型或随机效应模型计算总的效应值。进行亚组分析以探讨分层因素对结果有无影响。Meta回归分析探讨异质性来源。按照逐一剔除法进行敏感性分析采用Egger’s检验及Begg’s检验探讨有无发表偏倚。所有数据采用STATA11.0统计学软件进行分析。P值<0.05被认为有统计学意义(除外特殊注明)。研究结果1.纳入研究的临床特征共纳入17项研究。所有研究发表于2001年至2011年。大部分研究的受试者来源于社区,有5项研究的受试者的来源为因其他疾病到医院就诊的人群,亦称为特殊人群。TSH检测方法为二代或三代检测方法。大部分研究采用的TSH低限值为0.25至0.5mU/L。亚临床甲亢的发病率从1.4到14.7%不等。7项研究在随访过程中重复检测甲状腺功能,而其他10项研究仅仅在研究起始时单次检测甲状腺功能。大部分研究中的心血管事件的定义为包含各种心脏病的复合终点事件。大部分研究在统计分析时控制了传统心血管疾病危险因素的影响。一项研究的失访率为13%,其他研究的失访率均低于5%。采用Newcastle-Ottawa评分系统对各项研究进行评分,所有研究得分均在6分及以上。2.亚临床甲亢与心血管疾病共有11项研究观察亚临床甲亢与心血管疾病的关系。采用固定效应模型汇总所有研究的RR值后,总的RR值及其95%可信区间为1.19(95%CI：1.10-1.28),说明亚临床甲亢与心血管疾病的发生呈显著正相关；各研究间的异质性不明显(P=0.48,I2=0.0%)。仅汇总来源于社区人群的研究结果后,总的RR值为1.30(95%CI：1.16-1.47,P=0.00),结果仍具有统计学意义。3.亚临床甲亢与心血管死亡共有12项研究观察亚临床甲亢与心血管死亡的关系。采用随机效应模型计算总的RR值,总的RR值及可信区间为1.52(95%CI：1.08-2.13)。根据研究受试者的来源进行亚组分析,结果显示：所有来源于社区的研究汇总后的RR值及可信区间为1.26(95%CI：0.94-1.68),说明对于普通人群来说,亚临床甲亢与心血管死亡的发生无显著相关；而所有来源于医院的研究汇总后的RR值及可信区间为3.21(95%CI：1.66-6.21),说明对于合并其他疾病的人群来说,亚临床甲亢与全因死亡呈显著正相关。4.亚临床甲亢与全因死亡共有12项研究观察亚临床甲亢与心血管死亡的关系。采用随机效应模型计算总的RR值,总的RR值及可信区间为(RR:1.2595%CI:1.00-1.55, P=0.05)。根据研究受试者的来源进亚组分析：所有来源于社区的研究汇总后显示普通人群的亚临床甲亢与全因死亡无显著相关性(RR:1.13,95%CI:0.91-1.41,P=0.26);而所有来源于医院的研究汇总后显示合并其他疾病人群的亚临床甲亢与全因死亡呈显著正相关；RR值及可信区间为1.84(95%CI：1.05-3.25),P=0.03。5.异质性来源的探讨将各项研究的人群平均年龄、受试者来源、研究发表年代、研究随访时限、种族以及研究的样本量等作为可能的异质性来源纳入meta回归的变量。结果显示探讨亚临床甲亢与心血管死亡关系研究的异质性来源时,受试者人群来源具有统计学意义,提示其是各研究间异质性大的来源之一。但探讨亚临床甲亢与全因死亡关系研究的异质性来源时,上述变量均未达到统计学意义。根据各研究是否重复检测甲状腺功能及各研究人群的平均年龄进行亚组分析,结果未发生显著变化。6.敏感性分析对于亚临床甲亢与心血管疾病的]neta分析中,去除Robert W.Flynn等的研究后总的RR值发生轻度变化,为1.29(95%CI：1.15-1.44)。而对于亚临床甲亢与心血管死亡或全因死亡的meta分析中,剔除任一研究对研究均未产生显著影响。7.发表偏倚检验对于亚临床甲亢与心血管疾病、心血管死亡及全因死亡的meta分析中,采用Begg’s及Egger’s检验均未发现存在发表偏倚。结论1、亚临床甲亢显著增加普通人群的心血管疾病发生风险,且独立于传统的心血管疾病危险因素,包括年龄、体重指数、高血压、糖尿病、高胆固醇血症及吸烟等。2、对于合并其他疾病人群,亚临床甲亢与心血管死亡及全因死亡呈显著正相关；对于普通人群,亚临床甲亢与心血管死亡及全因死亡无显著相关性。