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阿尔茨海默症(Alzheimers disease AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,对病人、家庭乃至整个社会产生巨大的危害和经济影响,并随人口老龄化进展呈增长趋势。由于病因复杂,至今尚无理想的预防和治疗方法,现有药物在改善疾病的进程能力方面尚有明显的局限性。致力于发现能够同时作用于疾病中相关多靶点的新的治疗方法,在AD新药的研发过程中越来越多的引起人们的关注。
迄今为止,乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂仍然是临床治疗早老性痴呆症状的主要药物,疗效确切,能明显提高认知功能,缓解AD病人的症状。β-分泌酶(β-secretase,BACE)是上游关键致病因素Aβ形成的一个限速酶,在AD发生和进展中起重要作用,其抑制剂可望改善或延缓AD进程,成为有潜力的AD治疗药物。本研究设计、合成具有AChE和BACE双重作用的抑制剂,为发现新型AD治疗药物开展探索性研究。
本研究在前期研究基础上,选择对BACE具有较好抑制活性的小分子引进上市药物多奈哌齐中的苄基哌啶片段作为AChE抑制剂药效基团,基于拼合原理设计以不同门冬氨酸但蛋白水解酶类肽过渡态类似物为连接链的化合物。经化学合成和生物活性研究,发现数个对AChE和BACE均有较好抑制活性的化合物。其中活性最好的化合物,如175和176对AChE抑制活性(IC50)分别为1.83μM和1.35μM,对BACE抑制活性(IC50)为0.567μM和0.222μM。进一步功能试验表明,化合物175和186对稳定转染人βAPP695wt的CHO细胞株(CHO287)具有显著降低Aβ产生的作用,在10-7浓度对Aβ抑制率分别达到56.40%和94.57%。并在1μM、10μM的浓度下均对过氧化氢诱导的细胞损伤具有保护作用。
上述研究结果为进一步研究开发可能具有改善认知功能,同时缓解AD疾病进展的创新药物提供了有价值的信息,进一步动物试验正在进行中。