细胞是生物体的基本单位,是研究人类生物学和疾病的关键,理解支配不同类型细胞生成的机制一直是生物学上的一个重大挑战。现在,随着单细胞转录组测序（sc RNA-seq）等先进技术的引入,生物学家具备了在单个细胞分辨率揭示不同类型细胞异质性的能力。在此背景下发起的人类细胞图谱计划（the Human Cell Atlas Project）,旨在为我们提供每一种细胞类型的独特身份认证,一个细胞类型如何协同工作形成组织的三维图谱,所有身体系统如何相互联系的知识,以及关于图谱中的变化如何影响健康和疾病的见解。很自然地,如果我们将人类细胞图谱比作一本编目了人体所有细胞信息的辞典,我们亟需一个快速、准确和可靠的方法去查询这部辞典。本博士论文将机器学习技术应用到单细胞数据分析的完整流程,分别从数据理解、数据归约、算法设计、模型优化、模型评价和软件部署六个方面应对单细胞数据高维度、高稀疏和高噪声带来的挑战。最终提出了一个名为sc ASK的通用集成分类框架,用于高精度高可靠性地跨数据集细胞类型分类。本文的主要创新性工作集中在以下三个方面:1.基于矩阵自适应切片技术的结构化降维方法。从认知科学的角度分析分类和降维过程中存在的信息冗余和信息丢失现象,指出将二维数值矩阵拉伸至三维空间,再沿着Z轴方向切片为一系列二维二值矩阵,是一种有效的简化数据并保留结构信息的数据归约方法。首先根据原始基因表达矩阵的数值范围,选用线性变换或对数变换将数值范围压缩到适合切片处理范围;然后采用等间距阈值操作将原始基因表达矩阵处理成一系列二值切片矩阵;最后计算和排序切片间增量指数,确定最能表征结构信息的最优切片位点。这些最优切片位点对应的二值切片矩阵,尽管在维度上与原始基因表达矩阵没有变化,但在数值上得到了极大简化,有利于存储和计算,在空间上保留了原始基因表达矩阵在特定阈值上的表达模式,这是后续分类学习需要捕捉的关键信息。2.基于高维稀疏矩阵的差异化最近邻算法。机器学习中没有免费午餐定理（No Free Lunch Theorem）和奥卡姆剃刀原则（Occam’s Razor Principle）分别对分类模型选择和分类算法设计具有重要指导意义,模型简单并不等同于分类能力的低效,数据稀疏并不代表分类信息的缺失。首先选择特别适合基因表达数据多标签分类的最近邻算法（k NN）,可以有效降低高稀疏sc RNA-seq数据带来的欠拟合风险,保证在训练集上低偏差;然后选择皮尔逊相关系数距离（Pearson’s correlation distance）,杰卡德距离（Jaccard distance）和余弦距离（Cosine distance）作为搭配k NN的默认距离度量,三种距离度量都具有越稀疏越有效的优点;最后通过交叉验证（cross-validation）确定近邻数k,距离加权,交叉验证fold数等经验参数。二值切片矩阵提供了差异化的训练数据,三种适应于稀疏矩阵的距离度量保证了训练出的最近邻分类器具有一定的互补性,差异化最近邻算法从算法设计上保证了后续集成分类的有效性。3.基于索引模式切换的元分类器集成策略。机器学习中集成学习概念来自于“the Wisdom of Crowds”群体智慧的思想,即每个参与者的预测结果都带有各自的噪声,组合大量参与者的预测结果将有可能抵消这些噪声。首先在训练集和验证集以交叉验证的方式评估候选分类器的训练集精度（training accuracy）,在测试集评估候选分类器的测试集精度（testing accuracy）,考虑到测试集精度更能反映分类器的真实分类能力,所以在对两者进行加权平均时赋予测试集精度更多权重;然后对同一个切片位点训练出的三类分类器,在同一比例尺度上归一化各自的训练集精度和测试集精度的差异,作为对其泛化能力的追加评估;最后利用上述加权精度联合泛化能力的评价指标从候选分类器中选出预测偏差更低的元分类器,构建一个分类器索引矩阵,元分类器以局部最优和全局最优两种索引矩阵切换模式参与分类器的集成,降低最终集成分类的预测方差。在真实单细胞数据集上,这种被称为Switching的集成策略取得了显著成功,作为一种全新的集成策略丰富了集成学习的理论体系。本文在人类细胞图谱的大背景下,回到认知科学的起点,深入数据分析机理,注重算法原始创新,逐一解决了困扰sc RNA-seq数据细胞类型分类问题中的三个重大挑战:针对单细胞数据高维度特征,提出结构化降维方法;针对单细胞数据高稀疏特征,提出差异化最近邻算法;针对单细胞数据高噪声特征,提出索引模式切换集成策略。通过整合上述方法,成功开发了一个名为sc ASK的通用集成分类框架,在真实单细胞数据集上对比五个基线算法实现了最高分类精度,在数据随机缺失实验中对比三个竞争算法实现了最佳稳健性。尤其值得一提的是,在sc ASK命令行版本（sc ASKcmd）的基础上,本文采用Mathworks公司最新的App Designer技术,成功将数据分析,特征工程,模型调参,集成模式切换和分类结果可视化等多个命令行线性化流程优化为图形化可交互流程,开发了通用集成分类软件sc ASKapp,使之能够直接应用到包括单细胞甲基化数据、癌症基因表达数据、生物医学影像数据等更广阔的分类诊断任务。