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药物研发的主要过程是通过某种途径发现先导化合物,再运用合理的药物改造的方法进行先导化合物的结构优化,建立一定的化合物库,进行构效关系的研究,进而得到候选药物。本论文的第一部分采用药物发现的最主要的研究方法即从已有活性的化合物出发,基于PARP-1抑制剂的3类活性结构：2-位苄氧基取代的苯甲酰胺类化合物、4,5-二氢[1,2-a]喹喔啉吡咯-4-酮和苯并咪唑苯甲酰胺,采用药物化学结构改造的基本原理进行结构修饰,构建了一个结构多样性的小型小分子化合物库,合成4类化合物：2-位含硫苯甲酰胺类化合物、取代的[1,2-a]喹喔啉吡咯类化合物、[1,2-a]喹喔啉吡咯苯并咪唑甲酰胺类化合物和2-硝基咪唑苯并咪唑甲酰胺类化合物。其中,第三类[1,2-a]喹喔啉吡咯苯并咪唑甲酰胺类化合物是在苯并咪唑的2-位引入一个含NH的五元环或六元环,将NH与不同的[1,2-a]喹喔啉吡咯化合物进行拼接而得。该类化合物对PARP-1酶都具有一定的抑制活性,化合物1.-45a的活性最强,IC50值达到了2.87 nM。第四类2-硝基咪唑苯并咪唑甲酰胺类化合物,是基于PARP-1抑制剂苯并咪唑甲酰胺化合物的抗肿瘤增敏作用,将其与2-硝基咪唑进行有机拼接而得。该类化合物对PARP-1酶保持一定的抑制活性。化合物1-49在低氧(1%02)条件下表现了一定的肿瘤细胞增殖抑制活性(IC50=14.49 μM)。第二部分工作基于2-吡啶酮的两个反应位点的方法学的探索,实现了选择性在2-吡啶酮的氮上进行芳基偶联和6-取代-2-吡啶酮的氧上芳基偶联。在此基础上,运用具有广泛生物活性的结构母核2-吡啶酮为连接方式,对天然产物CA-4进行了结构改造。得到了两类具有体外肿瘤细胞增殖抑制活性的化合物：二芳基取-2-吡啶酮类化合物和6-胺取代-2-吡啶酮类化合物。经活性筛选,得到了4个候选化合物。同时发现了一类6-取代-2-吡啶酮上选择性O-芳基化的现象,通过条件优化在非常温和的反应条件下实现了以较高收率选择性O-芳基化。