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背景与目的：慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)治疗的关键是抗病毒治疗。目前被我国国家食品药品监督管理局(State Food and Drug Administration,SFDA)批准用于抗病毒治疗的药物主要包括两类：干扰素(interferon, IFN)类与核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues, NA],后者包括拉米夫定(lamivudine, LAM)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)、恩替卡韦(entecavir, ETV)与替比夫定(telbivudine, LdT)。NA对乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)具有明显的抑制作用；但随着用药时间的延长,其HBV可能发生NA相关耐药变异,相继出现病毒学突破、生化学突破、肝炎发作与肝功能失代偿等。因此定期监测耐药、早期发现耐药相关变异并给予有效的挽救治疗对于治疗成功具有重要意义。焦磷酸测序法作为一种新兴的基因测序方法,已有报道用于LAM耐药检测,与直接测序法的符合率高,且当变异病毒株达5%-10%时即可检出。本研究的目的是分析HBV P基因区核苷(酸)类似物相关10个位点的变异情况,为临床合理选择抗病毒药物提供参考。材料和方法：采用焦磷酸测序法对核苷(酸)类似物治疗并发生病毒学突破或不充分病毒学应答的75例CHB患者HBV P基因区10个位点(rtI169T、rtV173L、rtL180M、rtA181V/T、rtT184G、rtA194T、rtS202I、rtM204V/I、rtN236T、M205V)进行检测。对LAM耐药时5种常见突变模式间HBV-DNA水平及ADV耐药时不同突变模式间HBV-DNA水平进行比较。结果：①LAM相关耐药48例,发现4个耐药位点呈8种模式,以rtM204为主；ADV 10例,2个耐药位点呈4种模式,以rtA181为主；ETV 6例,7个耐药位点呈4种模式,以rtT184多见；LdT 4例,2个耐药位点呈2种模式,均存在rtM204I。②5种常见LAM不同耐药变异模式间HBV-DNA水平差异无统计学意义(F=1.013,P=0.413)；而ADV不同突变模式间HBV-DNA水平的差异有统计学意义(F=7.519,P=0.023),且rtA181V+N236T联合变异组高于单一rtA181V位点变异组(P=0.01)。结论：①应用NA可筛选出HBV P基因区的相关耐药变异,病毒突破患者应进行耐药变异的检测并行个体化治疗。②不同ADV耐药突变位点间HBV-DNA水平可有差异,且rtA181V+N236T联合变异组患者血清HBV-DNA水平高于单一rtA181V位点变异患者。