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植物和微生物都可产生结构新颖繁多、生物活性多种多样的次生代谢产物(天然产物)。全球上市的药物中,超过一半的药物来源于天然产物。随着基因组学和组合生物合成学的发展,天然产物的结构改造或从中沉默基因中发掘新型天然产物的研究越来越受到关注。球毛壳菌(Chaetomium globosum)存在于植物或动物体内,是一种优势共生菌。本课题组从黄海海鱼(Epinephelus drummondhayi)中分到一株球毛壳菌(Chaetomium globosum 1C51),并对其开展了两方面的生物合成研究。首先,利用前体定向生物合成技术,通过添加3种卤代(氟代、氯代和溴代)氨基酸到其发酵液中,获得了9种新型的卤代chaetoglobosins并测试其免疫抑制的活性。进一步构效关系研究表明卤代后的产物具有更高的选择性。其次,我们惊奇地发现C. globosum含有异胡豆苷合成酶(strictosidine synthase, STR)基因。STR催化皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler, PS)反应形成了吗啡、利血平等2500多种植物成分。而C. globosum含有STR,却至今未见“PS反应产物”报道,这表明该基因在实验室培养条件下处于沉默状态。我们利用色氨酸类似物进行筛选,发现1-甲基-L-色氨酸(1-MT)能够特异性地激活C. globosum中的STR基因。通过1-MT的添加培养规模发酵,率先诱导出11种真菌来源的“PS反应产物”和其它相关化合物,新发现7种新骨架。化合物5 (chaetogline B)和化合物11(chaetogline F)具有很好的抗临床厌氧菌活性(MIC:0.24-0.32μM),对新型抗生素的创制有一定意义。同时,化合物11(chaetogline F)还具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性(IC50:4.13μM)。利用同位素标记实验,本文对部分新化合物的生源途径进行了推测。此外,本文对近年前体定向生物合成的研究作了综述。