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二氧化硅纳米颗粒是使用最为广泛的纳米材料之一,在人类的生产生活中具有重要的应用。并且环境中颗粒物的污染以及职业病的暴露也增加了二氧化硅纳米颗粒的潜在危害。目前不断有研究表明,颗粒物的暴露和心血管疾病之间存在一定的相关性。然而,其中的潜在机制仍有待探究。第一部分:为了探究二氧化硅纳米颗粒（SiNPs）对心血管系统的影响,我们建立了小鼠呼吸暴露SiNPs的模型,并探究其对小鼠心血管系统的损伤。在该模型中,我们选择鼻腔滴注二氧化硅纳米颗粒（Silica nanoparticles,SiNPs）的给药方式给以雄性Apo E-/-C57BL/6小鼠。三个月后,收集小鼠的心、肝、脾、肺、肾和主动脉,制备组织切片,并用于对应的病理学染色检查。结果表明,长期呼吸暴露SiNPs小鼠的主动脉显示出更严重的损伤,伴随显著的脂质沉积。同时,SiNPs暴露小鼠的肺脏有极其显著的纤维化病变,肝脏和肾脏也有不同程度的损伤。此外,在小鼠的血液中直接观察到了呼吸暴露的SiNPs的存在。以上的实验结果表明,SiNPs的长期呼吸暴露能够诱导小鼠产生明显的心血管损伤,并且SiNPs被证明可以通过呼吸暴露的方式进入血液循环,从而为SiNPs诱导的心血管损伤提供了潜在的证据。第二部分:为探究SiNPs在肺部和血液循环中和机体的相互作用,我们引入了蛋白冠的概念,研究SiNPs和体内各生理环境中生物分子的相互作用。呼吸暴露的SiNPs首先到达肺部,和肺泡中的肺表面活性剂（Pulmonary surfactant,PS）进行接触,随后穿过气血屏障进入血液循环中,与血液成分接触。因此,为了探究SiNPs在肺泡中和PS的预先接触会如何影响其在血液循环中的命运,我们在体外模拟并制备了SiNPs在肺泡中形成的复合物（SiNPs-PS）、SiNPs在血液中形成的纳米材料-蛋白冠复合物（SiNPs-MP）以及和PS预先孵育后的SiNPs在血液中形成的纳米材料-蛋白冠复合物（SiNPs-PS-MP）。其中,SiNPs-MP代表SiNPs直接和血液相互作用后的产物,而SiNPs-PS-MP代表SiNPs通过呼吸暴露后,经由肺泡到达血液循环后和血液相互作用的产物。为了深入探究SiNPs和SiNPs-PS在血液循环中形成蛋白冠的组分,我们用蛋白组学的手段,对两者形成的蛋白冠的组分进行了定量。结果表明,预先孵育PS的SiNPs,其在血浆中吸附载脂蛋白A-Ⅰ（Apolipoprotein A-Ⅰ,Apo A-Ⅰ）的比例较未孵育PS的SiNPs显著升高。PS中的主要脂质成分二棕榈酰磷脂酰胆碱（Dipalmitoyl phosphatidylcholine,DPPC）能够吸附在SiNPs表面,增大SiNPs表面的疏水性,从而增加对血液中Apo A-Ⅰ的吸附。此外,SiNPs对Apo A-Ⅰ的吸附会导致Apo A-Ⅰ的蛋白质二级结构发生一定的改变。因此,SiNPs在肺泡中和PS的预先孵育会增加SiNPs表面的疏水性,从而富集吸附血液中的Apo A-Ⅰ,导致形成的蛋白冠中Apo A-Ⅰ的比例显著增加。由于形成的蛋白冠组分的不同,将有可能影响纳米材料在机体中的命运。第三部分:为了探究SiNPs在形成蛋白冠后对机体毒性的影响,我们从细胞摄取、细胞毒性、炎症损伤的角度研究了SiNPs吸附Apo A-Ⅰ对其生物学效应的影响。结果表明,蛋白冠的形成（SiNPs-MP）能够减少SiNPs被巨噬细胞摄取,并且Apo A-Ⅰ的富集吸附（SiNPs-PS-MP）进一步降低细胞摄取水平。细胞毒性实验证明,蛋白冠的包裹能够减少SiNPs的细胞毒性,Apo A-Ⅰ的富集吸附则进一步降低了SiNPs的细胞毒性。此外,转录组学结果表明,SiNPs能够显著诱导巨噬细胞中和动脉粥样硬化相关炎症因子（包括白细胞介素、趋化因子）的上调,而蛋白冠的形成以及Apo A-Ⅰ的富集吸附则显著缓解了该毒性效应。荧光定量PCR验证了转录组学的结果。因此,SiNPs在吸附Apo A-Ⅰ后被巨噬细胞摄取的水平显著降低,同时由其本身诱导的细胞毒性和炎症也显著降低。第四部分:为了探究SiNPs通过富集吸附Apo A-Ⅰ所引起的对机体的生物学效应,我们检测了长期呼吸暴露SiNPs对小鼠血液中Apo A-Ⅰ的浓度的影响。通过血液循环检测发现SiNPs以及SiNPs-PS能够在机体血液循环中快速清除。酶联免疫吸附测定（ELISA）检测了在小鼠体内以及离体情况下SiNPs、SiNPs-PS和SiNPs-PS-MP的暴露对血液中Apo A-Ⅰ浓度的影响。结果表明,SiNPs能够一定程度上降低血液中Apo A-Ⅰ的浓度,且SiNPs-PS由于能够富集吸附Apo A-Ⅰ,则进一步降低血液中Apo A-Ⅰ的浓度。SiNPs的长期呼吸暴露也能够显著诱导小鼠血清中Apo A-Ⅰ含量的降低,血清炎症水平（乳酸脱氢酶,LDH）上升,以及主动脉壁的脂质累积;而Apo A-Ⅰ模拟肽的额外补充则显著缓解了上述症状。此外,在对矽肺临床患者的血清检测中发现,其血清中Apo A-Ⅰ的浓度显著低于健康人,甚至显著低于冠心病患者,预示着矽肺患者血清Apo A-Ⅰ含量的降低是引起心血管损伤的潜在原因。