研究背景艾滋病（Acquired Immuno-Deficiency Syndrome,AIDS）是由 HIV（Human Immuno-Deficiency Virus,HIV）感染引发的,具有传染性的自身免疫缺陷性疾病,严重威胁全球人民生命健康。截至2020年底,我国（不包含港澳台）报告的现存AIDS/HIV病人高达104.5万例,同年激增HIV感染者人数为112000人。2021年上半年,我国AIDS发病人数28570例,占所有传染病发病总数的0.84%,其中死亡病例8281例,是所有传染病死亡总数的88.57%。我国AIDS/HIV防控和治疗经历了几十年的持续努力,并取得了长足的进步和发展,但中国终结艾滋病疫情的愿景仍面临诸多挑战。如国内各省份疫情分布不平衡、不能彻底治愈、疫苗研发困难以及对HIV感染者的社会歧视等。近年研究显示,HIV感染可严重破坏患者胃肠道黏膜免疫功能,影响患者肠道微生物的结构和多样性。中医药防治AIDS/HIV临床和科学研究经过30余年的艰辛努力和探索,逐步形成了以艾滋病中西医理论为指导、HIV感染者为中心、临床疗效为核心、降低艾滋病发病率和病死率为目标,主要关注艾滋病患者本身,而非只单纯针对HIV病毒,强调以人为本、整体调节的指导思想。从延缓感染者发病、减轻抗反转录病毒治疗（Anti-retroviral Therapy,ART）不良反应、治疗机会性感染、促进免疫功能重建、降低耐药性、提高生存质量以及清除病毒库等切入点入手,取得了系列科研成果。艾灸作为一种无创的中医药外治法,在增强机体免疫力、缓解临床症状、改善患者肠道微生态平衡方面发挥一定作用。本研究从文献计量学角度,系统梳理艾灸治疗艾滋病研究现状,总结艾灸穴位特点及临床方案,开展多中心、大样本、前瞻性队列临床研究,观察艾灸对艾滋病患者ART后免疫功能重建不全患者有效性和安全性的影响,比较分析艾灸联合ART疗法与单纯ART疗法对艾滋病患者肠道微生物群落结构的差异影响。目的1.对艾灸治疗艾滋病的相关研究文献进行系统梳理,分析该领域的研究现状,为探索艾灸对ART后免疫功能重建不全患者有效性和安全性的临床研究提供参考依据;2.采用大样本、多中心、前瞻性队列研究,观察艾灸对ART后免疫功能重建不全艾滋病患者有效性和安全性的影响;3.分析艾灸+ART对HIV/AIDS患者肠道细菌群落结构的影响,从干预肠道失调和抑制免疫激活角度为改善患者免疫重建提供新思路和新方法。方法研究一艾灸治疗艾滋病的文献计量学分析采用文献计量学分析,通过中国学术期刊数据库（万方数据）、中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（维普网）,以“（艾滋病或艾滋病病毒或人类免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合征）和（艾灸或灸法或灸疗或灸）”为检索主题词。归纳分析符合纳/排除标准的文献特征及临床试验研究特征。研究二艾灸对ART后免疫功能重建不全患者有效性和安全性的影响采用大样本、多中心、前瞻性队列临床研究设计,共纳入200例低病毒载量、低免疫,符合纳入/排除标准的艾滋病患者,分为平行的2组（单纯ART组和ART+灸法组）同时进行临床观察。单纯ART组（n=100）进行常规西医ART疗法,共治疗48周;治疗组（n=100）采用ART联合艾灸治疗,每周3次（隔日一次）,10个周一疗程,每个疗程间隔2周,总计4个疗程,共计48周。检测不同时间点两组患者血浆 CD4+、CD8+、CD45RA+、CD45RO+、CD4+CD28+、CD8+CD38+、CD4+CD38+、CD4+ki67+/CD4+、CD8+ki67+/CD8+、线粒体膜电位法、相关临床症状积分和免疫重建相关指标评价及安全性指标。研究三艾灸对艾滋病患者肠道菌群多样性的影响采用16S rRNA高通量测序技术,比较分析单纯ART组和艾灸组患者（均来源于研究二）肠道细菌结构的差异,从干预肠道失调和抑制免疫激活角度为改善患者免疫重建提供新思路和新方法。结果研究一艾灸治疗艾滋病的文献计量学分析1.文献特征分析:文献发表时间分析,艾灸治疗艾滋病研究相关文献首见于1989年;2005年之前,该领域相关文献的发表都处于低水平时期,从2006年起,呈快速上升趋势,2006年、2011年、2017年发表论文数最多达17篇,至2020年呈现下降趋势;刊发文献所在的期刊分布情况分析,纳入的文献共刊发在104种期刊上,其中中文核心期刊共计36篇（14.2%）,中国科技统计源期刊的有83篇（32.8%）,其中以《中国针灸》和《辽宁中医杂志》发文量最多;发文地区分布情况分析,以第一作者单位进行计量分析,排名前十位的省、市（国家）共刊发学术论文174篇,占总文献数量的68.8%,其中刊发论文数量排名前三的分别是河南（36.2%）、北京（17.2%）、广西（14.4%）。2.关键词分析:关键词内容分析:关键词共现图谱结果分析显示,可将关键词频次≥5的分为艾滋病疾病相关（HIV、感染者、患者、免疫功能、腹泻）、治疗相关（艾灸、中医治疗、干预、针灸、中医药、中医、隔姜灸）和艾滋病的科学研究相关（疗效观察、研究现状、对照、综述、研究进展等）;关键词聚类分析,文献研究规模由小到大分别为针灸疗法（#0）,艾灸（#1）,艾滋病（#2）,中医治疗（#3）,HIV（#4）,腹泻（#5）,研究进展（#6）和正气亏虚（#7）,根据标签内容可分为艾滋病疾病特点与中医（针灸、艾灸等）治疗方法;研究趋势分析,1998-2013年的突现关键词为“免疫功能”、“针灸”、“中医药”和“腹泻”等,2014-2021突现关键词为“艾灸”、“隔姜灸”等。基于聚类的结果绘制时间线图显示,聚类#0（针灸疗法）、聚类#1（艾灸）、聚类#2（艾滋病）代表领域研究时间跨度分别从1989、1978、1978年至今。研究二艾灸对ART后免疫功能重建不全患者有效性和安全性的影响本研究实际完成符合纳入/排除标准的病例观察188例,其中单纯ART组88例,艾灸组100例。1.基线情况:纳入单纯ART组88例（男性为71例,女性为17例,平均年龄为45.16±11.32岁）;艾灸组100例（男性为77例,女性为23例,平均年龄为47.78±10.57岁）,两组间无显著性差异。单纯ART组患者和艾灸组患者CD4+T淋巴细胞计数水平分别为183.60±66.31和202.80±61.64,CD8+T淋巴细胞计数分别为709.15±325.60和696.43±420.36,两组间比较均无显著性差异（P=0.07,P=0.28）。2.不同时间点单纯ART组和艾灸组组间临床疗效比较:①组间CD4+T淋巴细胞计数比较:在治疗24周和36周时,艾灸组患者的CD4+T淋巴细胞计数显著高于单纯ART组患者（P=0.01;P=0.00）。②两组患者组间免疫重建有效率的比较:虽两组患者在不同治疗时间点免疫重建有效率均未见明显统计学差异（均P＞0.05）,但治疗48周时,艾灸组患者免疫重建有效率（40（41.67%））呈现出高于单纯ART组（23（34.33%））的趋势。③两组患者次要疗效指标组间比较:治疗24周和48周时,艾灸组CD8+T淋巴细胞、CD45RO+计数显著高于单纯ART组（P=0.01;P=0.03;P=0.00;P=0.00）,且艾灸组患者线粒体膜电位检测/CD4+和线粒体膜电位检测/CD8+计数与单纯ART组患者均明显下降（均P＜0.05）;治疗48周时,艾灸组患者CD45RA+计数明显高于单纯ART组（P=0.00）;治疗24周时,艾灸组患者CD4+CD25+、CD4+ki67+/CD4+水平明显低于单纯ART组（P＜0.05;P=0.00）。④不同时间点两组患者临床症状体征积分及有效性的组间比较:治疗第4周,与单纯ART组相比,艾灸组患者症状体征总积分明显下降（P＜0.01）;与单纯ART组患者相比,艾灸4周时,患者神疲乏力、腰膝酸软和淋巴结肿大症状明显缓解（P＜0.01;P=0.01;P=0.03）,12周时,患者咳嗽、纳呆症状明显改善（P=0.01;P=0.04）,48周时,纳呆、食欲不振和腰膝酸软症状均明显缓解（P＜0.05;P＜0.05;P=0.04）;虽在治疗第24周和第36周,单纯ART组患者的症状体征积分有效性相对较高（P=0.00;P=0.03）,但从整体趋势分析,艾灸组患者临床症状体征积分有效性呈整体升高趋势,而单纯ART组患者在治疗第36周时达到最高有效性,但在第48周逐渐下降。⑤两组患者不同时间点免疫重建相关评价指标的组间比较:48周治疗后两组患者总积分呈整体下降趋势,在第48周分值降到最低。治疗第4周、第12周和第48周,与单纯ART组相比,艾灸组患者免疫重建相关评价指标总积分明显下降（P=0.03;P=0.01;P=0.00）;48周治疗后,两组患者9个免疫重建相关评价指标积分均得到明显改善。与单纯ART组患者相比,艾灸治疗4周时,患者咽痛和非感染性皮疹症状明显缓解（均P＜0.05）;艾灸治疗12周时,患者非感染性皮疹和口腔粘膜溃疡症状明显缓解（均P＜0.05）;艾灸治疗24周时,患者咽痛症状明显缓解（P＜0.05）;艾灸治疗36周时,患者咽痛、疱疹病毒感染和口腔粘膜溃疡症状明显缓解（均P＜0.05）;艾灸治疗48周时,患者感冒和发热症状明显缓解（均P＜0.05）,其余时间点未见明显统计学差异（P＞0.05）。3.安全性指标分析:治疗12周时,与单纯ART组患者相比,艾灸组天冬氨酸转氨酶和肌酐数值异常并有临床意义患者例数明显下降（P=0.04;P=0.03）;治疗24周时,丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、尿素氮和肌酐数值异常并有临床意义患者例数均比单纯ART组患者明显下降（P=0.03;P=0.02;P=0.01;P=0.01）;治疗36周时,天冬氨酸转氨酶、尿素氮、肌酐数值异常并有临床意义患者例数均比单纯ART组患者明显下降（P=0.01;P=0.01;P=0.04）。治疗48时,肝、肾功能相关安全性指标的组间比较未见明显统计学差异（均P＞0.05）。研究三艾灸对艾滋病患者肠道菌群多样性的影响1.单纯ART组和艾灸组患者肠道微生物结构组成差异:PCA得分图结果表明,入组时单纯ART组及艾灸组患者分布相近,表明两组患者肠道微生物组成基线相似。经过48周治疗后,ART组和艾灸组两组患者样本分布位置和所在相限区间明显不同,且与ART组治疗后相比,艾灸组治疗后与治疗前所代表的点相距较远,即艾灸组治疗后与治疗前之间微生物的组成结构差异较大。2.治疗前后单纯ART组患者肠道菌群的差异:经过48周的单纯ART常规治疗后,在门水平,匿杆菌门、软壁菌门、硝化螺菌门和厚壁菌门显著升高,而肠杆菌门、蓝细菌、拟杆菌门、变形菌门和浮霉菌门显著降低;在纲水平,柔膜细菌目、丹毒丝菌纲、梭菌纲和δ变形菌纲显著升高,而α-变形菌纲、拟杆菌纲、纤线杆菌纲、γ-变形杆菌和放线菌门显著降低;在科水平,琥珀酸弧菌科、鞘脂单胞菌科、梭菌纲、普雷沃菌科、梭菌纲显著降低,而双歧杆菌科、坦纳菌科、丹毒丝菌属、乳酸杆菌科和肠杆菌科显著升高;在属水平,普雷沃菌属-9、梭形杆菌属和普雷沃菌属2显著升高,而链球菌属、毛螺菌属、小类杆菌属、琥珀酸弧菌属和双歧杆菌显著降低。以上菌群差异存在统计学意义（P＜0.05）。3.治疗前后艾灸组患者肠道菌群的差异:经过48周艾灸治疗后,在门水平,变形菌门、厚壁菌门、肠杆菌门和放线菌门显著升高,而硝化螺旋菌门、螺旋体门、蓝细菌、芽单胞菌门和拟杆菌门显著降低;在纲水平,放线菌门、梭菌纲和γ蛋白细菌显著升高,而拟杆菌纲、丹毒丝菌纲、δ变形菌纲、芽孢杆菌纲和α-变形菌纲显著降低;在科水平,琥珀酸弧菌科、消化链球菌科、伯克氏菌科、普雷沃菌科和梭杆菌门显著降低,而丹毒丝菌属、肠杆菌科、梭菌纲、双歧杆菌科和乳酸杆菌科显著升高;在属水平,毛螺菌属、梭形杆菌属、拟普雷沃菌属和琥珀酸弧菌属显著升高;而多尔氏菌属、小类杆菌属、罕见小球菌属、双歧杆菌和大肠杆菌志贺菌显著降低。以上菌群差异存在统计学意义（P＜0.05）。4.治疗后单纯ART组和艾灸组患者肠道菌群的差异:两组患者粪便微生物菌落在48周治疗后,在门水平,ART组肠杆菌门、变形菌门和梭杆菌门占优（P＜0.05）,而艾灸组厚壁菌门、蓝细菌、拟杆菌门和放线菌门占优（P＜0.05）;在纲水平,ART组拟杆菌纲、浮霉菌纲、梭杆菌纲和纤线杆菌纲占优（P＜0.05）,而艾灸组α-变形菌纲、δ变形菌纲、芽单胞菌门、丹毒丝菌纲、放线菌门和梭菌纲占优（P＜0.05）;在科水平,ART组梭杆菌门、普雷沃菌科和伯克氏菌科占优（P＜0.05）,而艾灸组肠杆菌科、拟杆菌科、毛螺旋菌科、双歧杆菌科和琥珀酸弧菌科占优（P＜0.05）;在属水平,ART组拟普雷沃菌属、副杆菌属、普雷沃菌属-9和普雷沃菌属-2占优（P＜0.05）,而艾灸组双歧杆菌、琥珀酸弧菌科、小类杆菌属和大肠杆菌志贺菌占优（P＜0.05）。结论1.艾灸治疗艾滋病领域起步较早,但缺乏高质量的临床循证依据;2.艾灸可提高艾滋病免疫功能不全患者的CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞计数,延缓细胞凋亡进程,快速持续缓解患者的临床症状,且安全性更高;3.艾灸可改善艾滋病患者肠道微生物组成,与ART疗法在改善优势细菌方面存在明显差异。