论文部分内容阅读
大脑皮质高级认知功能的发挥依赖于两类重要的神经元:兴奋性投射神经元和抑制性中间神经元协同作用。这其中，尽管中间神经元的数量仅占皮质全部神经元的20％-30％，但却是神经环路的重要组成部分。它们接收投射神经元的兴奋性信号并将其整合输出，调节大脑兴奋性/抑制性平衡。中间神经元发育异常时引起多种神经发育疾病，包括癫痫，Rett综合征，West综合征以及精神类疾病。尽管中间神经元在调节皮层功能中起着关键性的作用，但是对于皮层神经元的发育调控机制目前仍不明了。 Foxg1是一种对于端脑发育具有重要调控功能的转录因子，从神经管发育的初期到成年都保持较高的表达水平。Foxg1的点突变或者分子异常会引起Foxg1-related disorders，该疾病的发生常伴随着头小畸形，发育迟缓，智力低下，癫痫等症状，其中大多数患者伴随的癫痫症状的发生提示我们Foxg1可能参与调节中间神经元的发育和功能。我们前期的工作发现Foxg1对胚胎时期中间神经元的发育具有十分重要的调控作用，Foxg1的缺失会导致皮层中间神经元分化和切线迁移异常。但是由于腹侧端脑特异性敲除Foxg1的Dlx5/6-Cre;Foxg1flfl条件性敲除小鼠出生致死，使得Foxg1对于生后中间神经元发育的调控功能尚未揭示。 本课题探讨转录因子Foxg1在生后时期皮层中间神经元发育过程中的作用。通过将Foxg1fl/fl小鼠和GAD2-CreER小鼠进行交配并在出生后P1天通过他莫昔芬诱导，时空特异性地敲除中间神经元中Foxg1基因，使其丧失调控功能。结果导致SST、NPY、CR阳性中间神经元皮层分布异常;CR、PV、VIP阳性中间神经元数量改变。进一步研究发现与对照组相比，这些敲除了Foxg1的中间神经元树突总长度增加，分支更复杂。在分子机制的探索中我们发现生后发育中的中间神经元中敲除Foxg1后，迁移相关受体分子Cxcr4和转录因子Dlx1的表达水平均出现下降。综上所述，我们的实验结果表明Foxg1作为Cxcr4和Dlx1的上游调控因子，在调节生后时期中间神经元的发育过程中起着重要的作用，以上这些发现有利于我们进一步的了解中间神经元发育的调控机制。