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目的：糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是威胁人类健康的全身性疾病，随着疾病的进展，会产生许多并发症。其中，糖尿病性心肌病（Diabetic Cardiomyopathy，DCM）与糖尿病患者心衰的高发病率和高死亡率密切相关。本课题组既往研究显示中药天然小分子化合物红景天苷（Salidroside，SAL）具有抗糖尿病作用，并初步观察到红景天苷对db/db小鼠心脏有一定保护作用，但其对糖尿病心肌病的治疗作用及其机制尚不清楚。本研究的主要目的是研究SAL对DCM的保护作用及其作用机制。 方法（1）健康的5周龄C57BL/6小鼠适应性喂养一周，然后分别给予正常饮食（Normal Fat Diet，NFD）或高脂饮食（High Fat Diet，HFD），喂养8周，随后高脂喂养的小鼠连续5天腹腔注射链脲佐菌素（Streptozocin，STZ，50mg·kg-1·d-1），正常饮食喂养的小鼠腹腔注射同等体积的生理盐水。注射STZ一周后，空腹血糖达到16.7mmol/L以上有多尿、多饮、多食现象被认为是糖尿病小鼠，被随机分为3组：模型组和SAL治疗组(50mg·kg-1·d-1、100mg·kg-1·d-1），继续喂食高脂饮食同时灌胃给予生理盐水或相应剂量的SAL。正常饮食喂养的小鼠作为正常对照组，灌胃给予生理盐水。给药期间监测动物体重、血糖、血压、心电图及超声检测小鼠心功能，16周后糖尿病心肌病成模，进行口服葡萄糖耐量试验（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT），小鼠摘眼球取血，收集血清、心脏、胰腺组织样品，液氮冻存，称取心脏重量及测量胫骨长度，计算心脏重量/胫骨长度比值（heartweight/tibia length，HW/TL）。 （2）检测血清中的空腹胰岛素（Fasting Serum insulin，FINS）、总胆固醇（Total Cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglycerides,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-Cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-Cholesterol，HDL-C）、游离脂肪酸（Non-Esterified Fatty Acids，NEFA）、脑钠肽（Brain natriuretic peptide，BNP）和心钠肽（Atrial natriuretic peptide，ANP）水平；左室心肌组织分别进行H&E染色、天狼猩红染色和油红O染色，应用图象分析软件测定心肌细胞大小、胶原体积分数及心肌脂质含量；透射电镜观察心肌细胞超微结构：肌丝、线粒体的形态；釆用蛋白印迹（Western Blot）方法检测小鼠心肌组织中SIRT3、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（Peroxisome proliferator activated receptorγcoactivator-1α，PGC-1α）、线粒体转录因子A（Mitochondrial transcription factor A,TFAM）的蛋白表达水平及腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activatedprotein kinase,AMPK)、Akt的磷酸化水平。 （3）分离培养原代大鼠心肌细胞，给予高糖高脂刺激，Western Blot检测SAL对心肌细胞SIRT3、PGC-1α、TFAM、MnSOD蛋白表达水平及AMPK和Akt的磷酸化水平的影响。 （4）在原代大鼠心肌细胞中，Western Blot检测SAL对心肌细胞SIRT3、PGC-1α和TFAM蛋白表达水平及AMPK和Akt的磷酸化水平，线粒体蛋白泛乙酰化程度以及MnSOD乙酰化程度的影响；激光共聚焦检测Mitotraker Red和SIRT3的荧光共定位。 结果：（1）SAL有效降低DCM小鼠的血糖，改善糖耐量和胰岛素耐量，提高胰岛素敏感性；SAL降低了DCM小鼠血清TC、TG、LDL-C和NEFA水平，与DCM模型小鼠相比，SAL（100mg?kg-1）虽然降低了HDL-C水平，但TG/HDLC仍显著降低，提示SAL可改善脂代谢紊乱；SAL保护DCM小鼠心脏收缩功能，上调DCM小鼠心脏射血分数（Ejection Fractions，EF）和左室短轴缩短率（Fraction Shortening，FS），SAL治疗下调了BNP和ANP水平，显著降低DCM小鼠HW/TL比值，SAL保护线粒体和肌丝结构，模型组的心肌纤维增粗、断裂，排列紊乱，线粒体排列紊乱、肿胀、嵴断裂，部分线粒体发生空泡化，SAL给药组肌丝紧密，排列整齐，线粒体结构完整；组织病理学分析显示SAL治疗后DCM小鼠左室心肌横截面积显著减小，心肌纤维化程度降低，脂质沉积减少。 （2）DCM小鼠心肌组织中SIRT3、PGC-1α、TFAM蛋白水平下降，AMPK、Akt的磷酸化水平下降；SAL可以上调DCM小鼠心肌组织中的SIRT3、PGC-1α、TFAM蛋白水平及AMPK、Akt的磷酸化水平。 （3）高糖高脂刺激72h后，心肌细胞AMPK、Akt的磷酸化水平降低，SIRT3、PGC-1α、TFAM、MnSOD蛋白水平下降，SAL10μM孵育3h后明显改善了高糖高脂刺激引起的AMPK磷酸化水平及SIRT3和MnSOD蛋白表达水平下降，PGC-1α和TFAM表达水平也有一定回升，但无统计学差异。 （4）SAL呈时间和浓度依赖性的上调原代大鼠心肌细胞内PGC-1α、TFAM蛋白表达及AMPK、Akt的磷酸化水平。SAL处理促使SIRT3从胞浆向线粒体转位，降低线粒体蛋白泛乙酰化水平，降低其底物MnSOD的乙酰化程度。 结论：红景天苷不仅可控制血糖、减缓胰岛素抵抗、增强胰岛β细胞功能，调节脂质代谢紊乱，而且具有保护糖尿病心肌病的作用；其作用机制可能为激活AMPK/PI3K/Akt和PGC1α/TFAM信号通路以及增加线粒体去乙酰化酶SIRT3和MnSOD的表达和活性，保护线粒体功能，降低细胞中ROS产物，从而保护心肌组织。