第一部分广西南宁市社区居民2型糖尿病流行病学调查背景糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一组多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病,现已成为继恶性肿瘤和心脑血管疾病之后,第三大威胁人类健康的杀手。来自各方面的资料都表明,全世界大多数地区的DM患病率都处于持续增长状态,是21世纪全球面临的最严重、最危急的健康问题之一。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)因其患病人群广,并发症多,严重危害患者的身体健康,给患者、家庭和社会带来沉重负担,是DM防治的重点。国内外对T2DM及其危险因素进行了大量的研究,但是不同的地理、不同的人群及生活习惯结果不尽相同。随着中国的改革开放和进十余年来东盟博览会的召开,广西首府南宁市居民的物质文化水平得到了很大的提高。同时,分级诊疗政策的实施以后,南宁市T2DM情况也发生了很大的变化,但其患病率及血糖控制情况在广西乃至与全国其他省会城市的对比数据不多。因此,探讨南宁市社区居民T2DM患病情况、血糖控制水平,并分析T2DM发病及血糖控制的危险因素,对于南宁及广西T2DM流行病学资料的完善和补充具有重要意义。目的1、了解南宁市社区居民T2DM及DM前期的患病情况,分析T2DM的知晓率、治疗率和T2DM的危险因素。2、了解南宁市社区居民本次流调前已确诊的T2DM中血糖控制情况,分析T2DM的控制率和影响血糖控制的因素。方法采用整群抽样的方法,选取广西南宁市及周边地区13个社区和单位,抽取年龄在40岁以上且居住年限≥5年的常住居民进行流行病学调查。调查内容包括问卷调查(人口学特征、既往史、个人史、婚育史、饮食情况、生活习惯、运动情况、情绪状况等)、体格检查(身高、体重、血压、心率、腰围、臀围)和实验室检查(转氨酶、血脂、空腹血糖、OGTT-2h血糖等)。对南宁地区40岁人群T2DM的患病率、知晓率、治疗率及患病危险因素进行全面分析,并研究以上人群中参与调查前已确诊T2DM者的血糖控制情况,明确T2DM的控制率及探讨影响血糖水平的因素。结果1、南宁市社区40岁以上人群T2DM患病率及其分布南宁市社区40岁以上人群T2DM不考虑抽样权重的粗患病率为11.7%(1052/9022),知晓率为74.0%(779/1052),经南宁市人口构成按年龄结构调整后T2DM的患病率为9.1%;DM前期的患病率为29.1%(2624/9022)。其中男性T2DM患病率为12.0%,女性T2DM患病率为11.5%,男性患病率高于女性,但差异无统计学意义,(χ2=0.506,P>0.05)。汉族T2DM患病率为13.8%,壮族T2DM患病率为7.3%,其他少数民族T2DM患病率为11.9%,不同民族T2DM的患病率有差别,汉族患病率高于壮族和其他少数民族,差异有统计学意义(χ2=76.727、P<0.001)。不同年龄组T2DM患病率,趋势性卡方检验差异有统计学意义(χ2=451.143,P<0.001),T2DM的患病风险有随着年龄增高而增加的趋势。2、南宁市社区40岁以上T2DM危险因素分析多因素logistic回归分析结果显示,男性调查对象中高龄(OR=1.639,95%CI:1.805,2.357)、独居或其他模式(OR=1.892,95%CI:1.047,3.419)、进食频率过多(OR=1.745,95%CI:1.221,2.493)、不食用豆制品(OR=1.577,95%CI:1.165,2.133)、不饮用碳酸饮料(OR=1.994,95%CI:1.304,3.048)、心率异常(OR=1.477,95%CI:1.021,2.137)、高TG(OR=1.606,95%CI:1.155,2.045)是T2DM的危险因素;壮族相对汉族(OR=0.626,95%CI:0.457,0.856)、无DM家族史(OR=0.63,95%CI:0.429,0.925)、不食用奶制品(OR=0.648,95%CI:0.489,0.858)为T2DM的保护因素。女性中调查对象中高龄(OR=1.509,95%CI:1.509,1.752)、进食频率过多(OR=1.634,95%CI:1.082,2.467)、大腰臀比(OR=1.486,95%CI:1.131,1.951)、不食用新鲜水果(OR=2.146,95%CI:1.321,1.321)、GGT(OR=1.665,95%CI:1.208,2.294)、不饮用碳酸饮料(OR=1.933,95%CI:1.270,2.942)、心率异常(OR=1.449,95%CI:1.072,1.959)、高TG(OR=1.606,95%CI:1.286,2.005)是T2DM的危险因素;壮族相对汉族(OR=0.729,95%CI:0.557,0.953)、无DM家族史(OR=0.418,95%CI:0.321,0.545)、不控制饮食(OR=0.627,95%CI:0.432,0.910)、对生活很满意(OR=0.809,95%CI:0.663,0.988)为T2DM的保护因素。3、南宁市社区T2DM中血糖控制情况在所有确诊的T2DM人群中(1052人),药物治疗率为58.1%(611/1052),有Hb A1c值1034人,按Hb A1c水平分组,控制良好组536人,Hb A1c(6.10±0.56)%,控制不佳组498人,Hb A1c(8.74±1.70)%,血糖控制达标率51.8%(536/1034),两组Hb A1c差异有统计学意义(t=33.92,P<0.001)。先前共诊断T2DM有779人,共有586人接受药物治疗,T2DM治疗率为76.7%。按Hb A1c水平分两组,Hb A1c数值缺失15人,其中控制良好组427人,Hb A1c(6.10±0.55)%,控制不佳组337人,Hb A1c(8.64±1.63)%,血糖控制达标率为55.9%,两组Hb A1c差异有统计学意义(t=30.14,P<0.001),性别、年龄差异无统计学意义(P均>0.05)。4、先前确诊的T2DM中血糖控制的影响因素分析多因素logistics回归分析后结果提示:不吃咸菜仍是血糖控制的保护性因素(OR=0.620,95%CI:0.459,0.838),高HOMA-IR水平为血糖控制的危险因素(OR=2.778,95%CI:2.027,3.806)。结论1、南宁市社区40岁以上居民中T2DM患病率较高,但低于同期全国平均水平,而DM前期患病率比同期全国平均水平高,T2DM及DM前期发展迅速,患病率呈逐年上升趋势。2、南宁市社区40岁以上居民T2DM总的知晓率、治疗率、控制率均高于同期全国平均水平,且仍有较大的提升空间。3、既往已诊断的T2DM治疗率、控制率较高,南宁市社区T2DM防治工作取得了初步成效。4、高龄、进食频率过多、心率异常、高TG、有DM家族史是南宁社区男性T2DM的危险因素;与配偶及子女同住相对于独居、壮族相对汉族、食用豆制品为男性T2DM保护因素。高龄、进食频率过多、大腰臀比、高GGT、过度控制饮食、心率异常、高TG、有DM家族史是南宁社区女性T2DM的危险因素;壮族相对于汉族、食用新鲜水果、对生活满意为女性T2DM的保护因素。5、进食咸菜、高HOMA-IR水平为血糖控制的危险因素。第二部分降脂药物靶点基因多态性与2型糖尿病的关联研究背景2型糖尿病(T2DM)是一种复杂性疾病,与遗传及环境因素息息相关,遗传的易感性和不健康的生活方式共同作用导致T2DM的发生。与糖尿病相似,中国人群中血脂异常患者呈大幅度上升。血脂水平的紊乱,特别是LDL-C水平的升高,是动脉粥样硬化性心血管疾病的发生和发展的关键因素,若不及时干预,患者发生心血管病事件风险会增加。不少指南仍推荐LDL-C作为血脂异常的主要干预靶点和评判指标,各种降LDL-C药物具有广阔的市场。本研究第一部分内容发现,血脂异常是T2DM的一个危险因素,提示血脂与T2DM密切相关。随着降脂药物的处方量增加,一些潜在的、容易被人忽略的副作用逐渐引起业界的关注。他汀类药物的使用及其治疗靶点HMGCR的遗传变异均已被证实和T2DM的发病风险增加相关。其他非他汀类降LDL-C药物的使用情况及作用靶基因的遗传变异与T2DM的关系仍未清楚,中国人群在这方面的资料更是少之又少。目的探讨降LDL-C药物靶点NPC1L1、PCSK9基因的多态性与南宁社区人群T2DM发病风险的关系,明确NPC1L1、PCSK9是否为中国人群T2DM遗传易感基因。方法采用病例-对照研究方法,随机选取南宁市及周边地区13个社区及单位中T2DM组及对照组人群作为研究对象,收集入组人群的一般人口学资料、体格检测数据及临床生化指标等。采集研究对象外周静脉血2m L,运用试剂盒法提取其DNA备用。经过倾向性得分匹配得出511对样本,运用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱技术对NPC1L1基因rs217386、rs2073547位点和PCSK9基因rs11591147、rs11206510位点进行多态性检测。探讨NPC1L1和PCSK9基因单核苷酸多态性以及基因-环境交互作用与南宁地区人群T2DM遗传易感性的关联。利用SPSS23.0软件对样本的一般特征进行描述,对基因位点基因型分布进行分析;哈温平衡、连锁不平衡和位点间单体型分析使用SHEsis在线软件进行;采用Logistic回归法比较各因素在病例组和对照组之间分布频率的差异,利用多因子降维法及Logistic回归法分析基因-环境对T2DM的交互作用。结果1、一般情况共有786例T2DM和1015例对照纳入研究,经倾向性得分匹配后980例(490对)标本进行了基因分型检测。2、人口学资料及生化指标分布在经过匹配后的T2DM组及对照组人群中,单因素分析显示年龄、性别、民族、吸烟、饮酒、体力活动、饮茶、LDL-C、TC、ALT及AST两组间的分布差异无统计学意义(P>0.05)。SBP、DBP、BMI、DM家族史、WC、TG、GGT、居住模式及文化程度等两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。多因素logistics回归分析结果提示T2DM的危险因素为高BMI(OR:1.356,95%CI:1.108,1.661)、高GGT(OR:1.873,95%CI:1.190,2.946)、高SBP(OR:1.393,95%CI:1.036,1.872)、高TG(OR:1.759,95%CI:1.315,2.353),保护因素为高文化程度(OR:1.356,95%CI:1.108,1.661)、无DM家族史(OR:0.832,95%CI:0.392,0.813)、与子女居住(OR:0.548,95%CI:0.343,0.875),P均<0.05。3、NPC1L1、PCSK9基因多态性与T2DM的关系在调整文化程度、BMI、居住模式、GGT、SBP、TG、DM家族史等后,与野生纯合型AA相比,NPC1L1基因rs2073547位点的突变杂合型AG,在T2DM组与Control组之间的分布频率差异有统计学意义(P<0.05),其OR值及95%CI值为1.425(1.072,1.893);相对于AA基因型而言,GG+GA基因型频率在两组之间的分布有统计学差异(P<0.05),其OR值及95%CI值为1.433(1.096,1.874);等位基因G与A相比,频率在两组之间的分布有统计学差异(P<0.05),其OR值及95%CI值为1.275(1.038,1.566)。NPC1L1基因rs217386位点及PCSK9基因rs11206510位点两组间的基因型频率未发现有显著性差异(P>0.05)。NPC1L1基因rs217386、rs2073547位点单体型在T2DM组和对照组间的分布频率差异无统计学意义(P>0.05)。4、NPC1L1基因rs2073547位点多态性与环境因素的交互作用NPC1L1基因rs2073547和居住模式、文化程度及BMI之间形成最优交互作用模型,显著增加T2DM的患病风险(OR:3.870,95%CI:2.967,5.047)。结论1、降LDL-C靶点NPC1L1基因可能是南宁社区人群T2DM的遗传易感基因,其rs2073547位点杂合基因型AG和(GG+AG)基因型可增加T2DM的患病风险。2、未发现PCSK9基因rs11591147、rs11206510位点多态性与南宁社区居民T2DM患病有关联。3、NPC1L1基因rs2073547位点AG基因型和BMI、居住模式及文化程度之间存在交互作用,与T2DM的发生密切相关。