中脑的多巴胺(dopamine，DA)神经元调节很多重要的神经功能，包括运动整合、神经内分泌、激素释放、认知、情感活动和奖赏。DA神经元的功能障碍能引起多种疾病，如帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、精神分裂、药物成瘾等。所以很多实验室都在致力于阐明DA表型的诱导、成熟、老化和死亡的过程，揭示DA神经元相关疾病的机制，以及探索可能的治疗方法。 在哺乳动物的发育过程中，涉及DA神经元表型和功能的关键基因按照严格的时空顺序表达。而这些关键基因的激活要受到各种环境因子的调控。在胚胎期DA神经元发育的后期，DA的合成与分泌是促使DA神经元进一步成熟和形成功能联系的原动力。离体实验中，用DA孵育中脑细胞可以促进DA神经元的成熟和分化。此外，来自胶质细胞或靶细胞的营养因子对DA神经元的成熟、存活和表型维持也是必须的。 PD是最常见的神经变性疾病之一。临床以帕金森综合征(静止性震颤、运动迟缓、强直和姿势不稳)为特征，病理改变表现第四军医大学博卜学位论文为黑质的DA神经元缺失。虽然PD的病因尚未明确，但近期的研究显示pD的敏感基因和环境毒素在其发病机制中占据重要地位。左旋多巴的治疗可以明显改善患者的症状，但长期应用左旋多巴能引起盈亏现象、开关现象、运动障碍和精神症状等副作用。此外，进一步的证据提示外源性的左旋多巴衍化的多巴胺及其代谢产物可能增加氧化应激，因此促进PD的病情进展。因此，PD的新的治疗策略提倡神经保护剂的应用。 与左旋多巴的神经毒性不同，越来越多的证据表明DA受体激动剂可能具有神经保护作用，其机制可能是直接清除自由基或增加自由基清除酶的活性，以及增加神经营养作用。已有证据显示象GDNF和BDNF这样的神经营养因子可以促进胚胎期和成年期的OA神经元的生长。但这些对DA神经元具有营养作用的因子以及他们在DA神经元相关疾病的发病机制和治疗中的作用近年来颇受关注。在体和离体实验也提示GDNF和BONF可能对PD或其他神经变性疾病有治疗作用，但GDNF等大分子蛋白不能通过血脑屏障，使其难以应用于临床。 我们通过本研究探讨了新型的D3受体激动剂普拉克索和罗匹尼罗对神经营养因子的调节作用和其对DA神经元的保护作用。结果:1.普拉克索和罗匹尼罗促进原代培养的中脑细胞中TH阳性神经元的数量增加，伴随TH的mRNA和蛋白水平升高。2.普拉克索和罗匹尼罗的这种促中脑细胞存活的作用可以第四军探大学博卜学位论文通过条件培养液传递。 3.普拉克索和罗匹尼罗的促存活作用不能被选择性D2受体拮抗剂所阻断，但可以部分被选择性D3受体于i与抗剂抵消。 4.来源于黑质的胶质细胞培养液在普拉克索和罗匹尼罗的作川下也具有促存活作用。 5.普拉克索和罗匹尼罗可以对抗MPP+和鱼藤酮对DA神经元的细胞毒性。 6.普拉克索和罗匹尼罗刺激后的条件培养液也具有类似的保护作用。 7.选择性D2和D3受体拮抗剂不能对抗MPP十和鱼藤酮对DA神经元的细J泡毒杠}:。 8.普拉克索和罗匹尼罗刺激后培养液和条件培养液中的GDNI了和BDNF的含量丁{高。 9.用相同剂量的GONF和BDNI于孵育中脑细胞，可以模拟普拉克索和罗匹尼罗的作用。 10.用GI)NI了和!BDNF的抗体中和条件培养液中的GDNF和BDNF，条件培养液‘p促进中脑细胞存活的作用减弱。 11.用GDNF和llDNF的抗体中和条件培养液中的GDNF和BDNF，条件培养液对中脑细胞的保护作用减弱。结沦:1.普拉克索和罗匹尼罗具有促进胚胎1川DA神经元存活的作第四车医大学博卜学位论文 2.普拉克索和罗匹尼罗对M!’I’+和负膝酮造成的细胞，{子性具有保护作川。 3.普拉克索和罗匹尼罗的这种促存活作川和保护作川的机制，部分是通过调节DA神经元和胶质细胞分泌神经营养因子来实现的。 4.普拉克索和罗匹尼罗对神经营养囚子的调节不完个是经DA受体介睁，ljJ’能还有其他途径参与此过程。