肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段、多步骤的复杂过程，包括致癌因素的暴露、慢性非可控性炎症促使的肿瘤微环境的形成、局部细胞的增生异变，并进一步恶性转化。一方面慢性非可控性炎症促使细胞恶性转化，另一方面组织细胞致癌性改变和恶性转化进一步促使了炎症微环境的加剧。越来越多的证据表明癌症的发生发展与炎症有着密切的联系，业已成为肿瘤的第七大特征。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤相关炎症过程中的一种主要的细胞群，该类细胞由癌细胞分泌的MCP-1、CSF-1等因子招募到肿瘤组织周围的微环境中，通过分泌细胞因子、生长因子、参与了肿瘤生长、侵袭转移、血管生成、免疫抑制等多个过程，与病人的放化疗不敏感性及不良预后相关。　　NF-κB是连接肿瘤与肿瘤相关炎症及免疫的核心桥梁分子。研究证据表明NF-κB信号通路在肿瘤细胞内部，及微环境中TAM与肿瘤细胞之间的相互调控及恶性转化过程中发挥重要的功能。TAM中NF-κB的激活，可以活化相关转录因子的表达，促进炎症因子和生长因子分泌到肿瘤微环境中;而微环境中炎症因子如TNFα、IL-1β等又可以直接诱导肿瘤细胞内部的NF-κB信号通路的激活进而促进肿瘤细胞的生长和转移。活化的肿瘤细胞同样可以向外分泌如CSF-1，CCL-2等一些趋化因子进而招募和激活微环境中M1型巨噬细胞向M2型肿瘤相关巨噬细胞的转化，进一步促进肿瘤的恶性进展。　　根据癌症发生发展的不同生物学特征和遗传背景的差异，临床治疗发展了不同的应对策略。经典的抗肿瘤策略主要是靶向肿瘤细胞，抑制细胞内部关键的癌基因或信号网络，从而抑制或杀伤肿瘤细胞。而随着人们对肿瘤相关炎症研究的深入，靶向微环境中重要的炎症细胞尤其是TAM，成为当前药物研发的重要策略。在研究中我们寻找和发展化学小分子靶向药物或中草药活性天然产物，分别靶向肿瘤微环境中TAM和肿瘤细胞，抑制细胞内部关键信号通路如NF-κB的激活，进而利用多种细胞和动物模型评估这两种抗肿瘤策略的治疗效果，深入探讨其相关的分子生物学机制。　　在本论文的第一部分工作中，我们研究了新型小分子化合物CCR2拮抗剂RDC018靶向微环境TAM治疗肝癌的策略，利用多种动物模型（原位肝癌、原位肝癌术后复发、皮下肝癌模型及基因敲除小鼠等）评估了其抗肝癌效果并探究其相关分子机制。CCR2是一种G蛋白偶联受体，主要表达在单核细胞/巨噬细胞上，在巨噬细胞的招募过程中发挥核心作用，我们的研究结果表明:1）小鼠肝癌细胞hepa1-6体内生长依赖于机体CCR2基因的存在;2）RDC018具有显著的抑制C57BL/6小鼠同系肝癌Hepa1-6的原位生长和腹腔播散的能力，能够有效地阻止小鼠原位肝癌术后复发转移，延长小鼠的生存期限。其抗癌效果显著高于肝癌临床用药索拉菲尼;3）RDC018能够选择性抑制免疫系统完善的C57BL/6小鼠的皮下肝癌生长能力而对免疫缺陷的BALB/c裸鼠无抗癌效果，此外，其抗癌效果依赖于小鼠机体CCR2基因的存在，而对CCR2敲除小鼠无抗癌效果;4）RDC018能够有效抑制肿瘤微环境中TAM的侵润，促进杀伤性CD8+T细胞的增殖和侵润，增强其选择性杀伤肿瘤细胞的能力，从而起到抗癌效果;5）RDC018能够有效抑制TAM中NF-κB信号通路的激活，显著降低肿瘤微环境中TAM分泌的IL-6、KC、MIP-2、KC、MCP-1等免疫抑制因子和细胞因子的水平，改善机体免疫抑制现象。本项研究揭示了CCR2拮抗剂通过靶向TAM抗肝癌效果方面的显著疗效和优势，同时也加深了我们对肿瘤微环境中TAM、CD8+T细胞及肿瘤细胞三者之间的网络调控机制的认识。研究结果为肝癌的认识和临床治疗提供了良好的科学依据和治疗策略。　　在本论文的第二部分工作中，我们从具有显著抗炎功效的中药植物旋覆花（Inula japonica）中筛选到了具有显著抗肿瘤功效的双倍半萜内酯类天然产物双旋覆花内酯甲(Japonicone A，JA)，利用27种肿瘤和正常细胞株及多种动物模型系统评价了其抗肿瘤活性，并深入探讨了潜在的抗肿瘤分子机制。研究发现:1）JA可以选择性杀伤多种人肿瘤细胞，而对正常细胞具有一定的保护作用;2）Burkitts淋巴瘤(BL)细胞对于JA敏感性最为敏感，JA可以显著抑制淋巴瘤细胞Raji、BJAB、NAMALWA的生长和增殖能力，其半数抑制浓度分别在0.8，0.7和0.4μM;3）JA可以显著促进BL细胞G2/M期细胞阻滞，诱导细胞产生凋亡;4) JA可能通过靶向肿瘤细胞TNFα-TAK1-IKK-NF-κB级联信号通路，抑制NF-κB转录因子的活性，进而阻断下游参与细胞生长和增殖的靶基因的激活，从而发挥抗癌功效;5）淋巴瘤原位生长和血道播散两种动物模型显示，JA可以显著抑制淋巴瘤细胞的体内生长能力，阻断其血道播散和多部位的侵袭转移（如股骨、脊椎、卵巢、肾上腺等部位的转移），缓解因肿瘤转移导致的动物瘫痪现象。上述研究结果显示JA作为一种天然的NF-κB抑制剂，可以选择性杀伤肿瘤细胞尤其是淋巴瘤细胞，阻断其侵袭转移能力，提示该药物可以发展为淋巴瘤临床治疗的潜在药物。