论文部分内容阅读
获得性免疫缺陷综合症俗称艾滋病(Acquried immunodeficiency syndrome AIDS)，是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus HIV)引起的传染性疾病。HIV是一种逆转录病毒，分为HW-1和HIV-2两种类型。HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase RT)在病毒生命周期中起重要作用。病毒通过逆转录酶将单链RNA逆转录为双链DNA，随后病毒DNA迅速整合到宿主DNA中，从而完成转录、翻译等整个生命周期。 逆转录酶在病毒生命周期中的独特功能使其成为抗病毒治疗的重要靶点。逆转录酶抑制剂分为两类：核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)通过与底物的相似性，竞争性地与逆转录酶结合，从而阻断病毒DNA链的延伸，作为链的终止剂而抑制酶的活性；而非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)则是通过与逆转录酶的作用底物三磷酸脱氧核苷作用位点的附近区域非竞争性结合，改变作用位点的构象从而抑制酶的活性。 取代的噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪衍生物(TTDs)是新近发现的一类对HIV-1具有较高活性的非核苷类逆转录酶抑制剂。它不仅对核苷类药物耐药病毒株有抑制作用，而且对其它一些非核苷类逆转录酶抑制剂的变异和耐药病毒株也有一定抑制作用。本研究基于HIV-1逆转录酶与非核苷类逆转录酶抑制剂结合的“蝴蝶”型晶体结构，以活性TTDs类先导化合物QM96521、QM96539、QM96639以及QM96652作为模板，根据生物电子等排原理设计合成了一系列取代的1，1，3-三氧-2H，4H-吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物(五十七个)。合成反应以1-甲基-5-氨基磺酰基吡唑-4-甲酸乙酯为原料，通过肼解、叠氮化、Curtius重排、一锅合成烃化等反应得到目标化合物。为了深入探讨TTDs呈‘蝴蝶型’构型的构效关系，同时也为了得到具有更高活性的新的TTDs类化合物，我们以1，1，3-三氧-2H，4H-噻吩并