Activating transcription factor4(ATF4)基因敲除(KO)小鼠体形明显小于其野生型(WT)对照组。近期研究表明，ATF4 KO小鼠能够抵抗高脂饮食(HFD)诱导的肥胖和脂肪肝形成，但是，具体的机制尚不清楚。此外，长期高碳水化合物饮食(HCD)也可以诱导脂肪肝的形成。为了阐明ATF4 KO小鼠如何抵抗HFD诱导的脂肪肝形成，以及ATF4 KO小鼠对于HCD喂养的反应。本课题中，我们首先在ATF4 KO和WT小鼠中给予HFD喂养16周，观察两种基因型小鼠肝脏的病理变化、监测小鼠能量代谢与胰岛素敏感性变化、检测小鼠肠道脂质吸收及肝脏脂质分泌能力、分析肝脏、肌肉和脂肪组织中脂肪酸代谢及产热相关基因或蛋白的表达。此外，利用HCD喂养8周，观察ATF4 KO和WT小鼠的肝脏、体重、摄食量、肝脏基因或蛋白的表达等指标。实验发现，HFD喂养下，ATF4 KO小鼠机体能量消耗、胰岛素敏感件显著高于其对照组，而肝脏中相关基因的表达及肠道脂质吸收能力没有明显差异:ATF4 KO小鼠肌肉组织中脂肪酸氧化相关基因的表达增加、Ⅰ型肌纤维含量增加:褐色脂肪组织中UCP1表达以及产热均增强。在HCD喂养小鼠中，我们发现ATF4 KO小鼠同样抵抗其诱导的脂肪肝形成及胰岛素敏感性下降，肝脏基因表达分析表明ATF4 KO小鼠SCD1的表达受到抑制、肝脏单不饱和脂肪酸18:1n-9与饱和脂肪酸18:0的比值（18:1n-9/18:0）下降，且过表达ATF4蛋白可以上调小鼠肝脏中SCD1蛋白的表达。进一步实验表明，口服补充triolein(18:1)可以增加ATF4 KO小鼠肝脏脂质含量。以上结果表明，ATF4 KO小鼠抵抗HFD与HCD诱导的脂肪肝形成是通过不同的机制，前者可能主要是通过增加肝脏以外的组织如肌肉和褐色脂肪组织脂肪酸消耗，而后者可能是通过抑制肝脏SCD1的表达实现。