论文部分内容阅读
目的:了解国内真实病例应用含多西他赛化疗方案后骨髓安全性特征,总结不同升白保护模式、不同化疗方式、不同化疗剂量强度及差异化的患者自身因素对骨髓毒性的影响特点,细化预防性升白保护药物使用。方法:本研究依据以下标准进行筛选入组病例:(1)经病理组织学确诊的乳腺癌患者;(2)先前未接受过化疗,计划进行含多西他赛方案化疗;(3)化疗后具有较为详细的血液学数据可供分析。(4)无明显血液系统疾病征象,基线ANC≥1.5×10~9/L,PLT≥80×10~9/L,Hb≥75g/L,WBC≥3.0×10~9/L,且无出血倾向。具有以下任意一条明显影响骨髓正常功能的因素则被排除:(1)治疗时有难以控制的感染;(2)接受化疗前的72h内接受过系统抗生素治疗;(3)任何骨髓异常增生及其他造血功能异常者;(4)曾接受过骨髓或造血干细胞移植的患者;(5)治疗开始前4周内接受过放疗者。根据化疗接受的不同模式的升白保护措施可分为3组,分别为:未接受升白保护的未保护组(以下简称“未保护组”)、接受单次固定6mg聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)的长效升白组(以下简称“长效组”)以及接受连续300ug/次的重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)保护的短效升白组(以下简称“短效组”)。依据不同的化疗方案则可分为:接受了多西他赛单药T化疗的3周方案、接受了含多西他赛联合方案分别为TA方案及TC方案,全部按照CSCO指南用法施行化疗。均完成了预定方案完整周期化疗。化疗周期内在我科有较为详细的血常规数据。收集3组患者一般信息、治疗信息及化疗后血液学资料进行整理分析。结果:共计入组412例患者,依据不同升白保护措施可分为为未保护组153例,长效组161例,短效组98例。3组间一般资料特征相似:未保护、短效、长效组KPS评分平均值、年龄构成及平均体重、体表面积平均值接近;3组中性粒细胞绝对值计数(ANC)基线均保持在4.×10~9/L左右水平;均有少量疗前肝功能水平轻度低下患者,未保护、短效、长效组分别占比13.7%、16.1%、14.3%;肾功能低下3组有个例出现,均为轻度。依据治疗方案可分为未保护组TA方案、TC方案、单药T方案分别为63例、70例、20例;长效组依次有64例、76例、21例;短效组则分别为28例、55例、15例。根据CSCO指南标准用法多西他赛剂量强度来划分:低于标准剂量强度90%的病例未保护组、长效组、短效组依次有43例(26.1%)、46例(28.6%)、29例(29.6%);达到标准剂量强度90%-110%的则分别有90例(58.8%)、98例(60.9%)、59例(60.2%);超过标准剂量强度110%的则为20例(13.1%)、17例(10.5%)、10例(10.2%),相当比例病例与CSCO指南要求的标准用法剂量强度存在差距。(1)Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少症发生率:未保护组高达94.8%,远高于有升白保护的两组(P=0),长效组发生率为30.4%,短效组发生率为45.9%,长、短效组比较达到了统计学意义的差异(P=0.012)。Ⅳ度粒细胞缺少症发生率比较上也得到相同结果:未保护组、短效组、长效组Ⅳ度粒细胞缺少症发生率分别为68.6%、33.7%、17.4%,空白组远高于其余两组,其余两组间也有统计学差异(P=0.013)。化疗第2周期,两个周期均使用PEG-rhG-CSF的长效组两个周期Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少症的发生率分别为30.4%和19.9%,第2周期低于第1周期(P=0.028)。(2)Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少症的持续时间:未保护组中位持续时间达到了4天,远长于有保护的两组(P<0.001),长、短效组中位时间均为2天,持续时间平均值长效组更短,但没有统计学差异(P=0.696)。(3)发热性中性粒细胞减少(FN)发生率:未保护组达到了28.8%,超过了20%。按不同化疗方案划分后,AT、TC、单药T发生率分比为30.2%、25.7%、35%。接受了升白保护的长效组和短效组分别有4例(2.48%)、2例(2.04%)出现FN,均明显低于未保护组(P<0.01),长效、短效组间比较无差异。(4)ANC变化趋势:未保护组ANC随时间变化呈“单谷”样,中位第7天开始出现ANC明显下降,于第8-10天,中位第9天到达ANC最低值,持续约5-7天,约第14天恢复。长、短效组ANC随时间变化呈“双峰”改变,较之未保护组,两组ANC最低值出现的天数前移,长效、短效组分别为中位第7天和中位第8天出现,早于未保护组的中位第9天(P<0.001),长、短效组间也达到了统计学差异,此后较未预防保护组ANC恢复速度快,严重粒细胞减少的持续时间缩短。预防性升白保护措施对于单药多西他赛方案的保护效果好于含多西他赛联合化疗方案。短效组Ⅳ度粒细胞缺少症发生率单药、联合方案分别为13.3%、37.3%;长效组单药和联合方案Ⅳ度粒细胞缺少症发生率分别为为0%、20.0%,不同升白保护措施下单药和联合方案比较均达到了统计学差异(P<0.05)。而在不同升白保护措施的比较中,多西他赛单药方案下长效组为完全保护,而短效组Ⅳ度粒细胞缺少症发生率仍然有13.3%;多西他赛联合方案下长效组、短效组比较达到了统计学差异(P<0.01)。在同为长效升白保护的多西他赛联合方案下,多西他赛不同剂量强度的比较中:明显低于标准剂量强度化疗(<90%标准剂量强度)的31例中仅有2例发生了Ⅳ度粒细胞缺少,发生率仅为6.5%;相对标准剂量强度范围内(90%-110%标准剂量强度),Ⅳ度粒细胞缺少发生率达到了22.8%,明显超过了低于标准剂量强度化疗的病例(P=0.04)。尤其是在超过标准剂量强度(>标准剂量强度110%)的病例中,发生率达到了29.4%,发生率进一步升高,也明显超过了低于标准剂量强度化疗的患者(P=0.03)。乳腺癌患者其他骨髓安全性危险因素中,固定6mg标准长效升白保护下:(1)基线ANC水平:基线ANC低下时Ⅳ度粒细胞缺少发生率为33.3%,基线ANC正常时Ⅳ度粒细胞缺少发生率为15.0%,ANC基线偏低时Ⅳ度粒细胞缺少发生率更低(P=0.04)。(2)不同体重分组:在体重明显偏轻,<50kg的患者中Ⅳ度粒细胞缺少发生率最低,13例患者没有发生Ⅳ度粒细胞缺少;而在50-70kg体重分组中Ⅳ度粒细胞缺少发生率逐渐升高,达到了17.1%,尤其是在体重明显偏大,>70kg的患者中Ⅳ度粒细胞缺少发生率达到了25.8%,相比体重偏轻病例达到了统计学差异(P=0.04)。(3)未在临床需要并允许化疗的轻度肝功能异常、不同年龄分组、不同KPS评分分级等对于严重粒细胞缺少的明确影响。结论:1、真实世界中患者接受含多西他赛的化疗方案化疗时,发生严重骨髓毒性事件可能性大,FN发生风险高,应在接受含多西他赛化疗的患者中初级预防使用升白保护药物。2、预防性应用长效、短效升白药物均具有明显改善粒细胞减少的效果,长效升白药物PEG-rhG-CSF效果更优于短效升白药物rhG-CSF。3、单药多西他赛方案在同一升白保护措施下的保护效果好于多西他赛联合方案。不同升白保护措施的比较中,无论是对于单药多西他赛方案还是多西他赛联合方案,长效保护的保护效果均优于短效保护的疗效。4、真实世界中患者接受非标准剂量强度化疗时,低于标准剂量强度时相对安全,严重粒细胞减少发生率可控制在较低水平;而在明显高于标准剂量强度时骨髓安全性显著下降。5、乳腺癌患者中若存在基线ANC水平低下、体重偏大等影响骨髓安全性及升白保护药物疗效的危险因素,即使已经采用了标准长效升白保护,仍需要警惕化疗骨髓安全事件的发生。