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胎儿短长骨是临床常见的产前超声发现的胎儿异常征象，以短长骨为主要表现的骨骼发育异常是临床常见的出生缺陷，绝大多数是遗传性疾病，其种类繁多，症状有重叠。对骨骼发育异常尤其短长骨高危胎儿进行准确的产前诊断是有效预防该种先天缺陷儿出生的重要措施。
超声波检查是目前产前诊断骨骼发育异常性先天畸形的主要手段；而骨骼发育异常致病基因的发现为产前基因确诊提供了条件。其中成纤维细胞生长因子受体-3(fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR3)是一种表达于软骨细胞表面的酪氨酸激酶受体，99％以上的软骨发育不全是由于FGFR3跨膜区基因第10外显子的380位密码子甘氨酸被精氨酸取代(G380R)，因此，对该位点突变进行筛查可排除绝大部分的软骨发育不全。
迄今，临床对短长骨胎儿的产前诊断仍较为困难，在一定范围内超声检查很难区别骨骼异常胎儿和正常胎儿，很难鉴别骨骼异常的具体类型；基因诊断是部分骨骼异常确诊的最佳标准，国内已建立对软骨发育不全患者FGFR3基因诊断的方法，但在胎儿期的应用尚缺乏系统的研究。因此，目前对这类疾病的确诊、遗传咨询和预防十分困难，亟需对短长骨胎儿的筛查、诊断方案以及相关基因的实验室诊断方法。
本课题的研究目的：
1.通过检测胎儿FGFR3基因外显子10，建立胎儿软骨发育不全的实验室诊断方法。
2.通过对短长骨胎儿进行脐血检查、骨骼X光检查、骨骼病理组织学检查以及电镜超微结构分析，结合基因诊断结果，从多个层次探讨胎儿骨骼异常发育的特点，初步建立临床对短长骨胎儿的筛查及诊断方案。
材料与方法:
收集2004年9月至2006年2月短长骨胎儿40例；85例正常胎儿，其中23例因计划生育引产；短长骨胎儿血标本40例，正常胎儿血标本62例。对40例短长骨胎儿进行脐血染色体核型分析和FGFR3基因外显子10检测；25例短长骨引产胎儿和23例计划生育引产胎儿进行了骨骼X光检查和病理检查；3例短长骨引产胎儿和2例计划生育引产胎儿进行了电镜检查。
结果:
40例短长骨胎儿最后诊断先天性骨骼发育异常16例，其中软骨发育低下5例，致死性发育不良Ⅰ型4例，成骨不全、短肋—多指综合征各2例，软骨发育不全、窒息性胸廓发育不良各1例，尚有1例未能明确分型。染色体异常8例，其中21—三体7例，染色体嵌合体1例(染色体核型46,Xy[33]/47,XY,+mar[67])。胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction，FGR)4例及未发现病因者12例。诊断为软骨发育不全的胎儿在FGFR3基因水平上证实了G380R突变，且证实胎儿G380R突变遗传于父亲。
超声检查结果显示：①染色体异常的短长骨胎儿以骨骼系统外异常为主要表现(占5/8)，6/8例合并羊水过多；骨骼发育异常胎儿以骨骼系统异常为主要表现，包括长骨粗短、长骨成角弯曲、胸廓狭小、颅骨受压变形等。②骨骼发育异常胎儿长骨低于相应孕周均值的4SDs以上，常合并头围或(和)双顶径、腹围增大；染色体异常及FGR胎儿则位于-2SDs～-4SDs之间。③致死性骨骼发育异常的长骨较正常均值减少8SDs以上。④产前超声诊断较难对胎儿骨骼发育异常明确分型；预测胎儿预后时，股骨长/腹围＜0.16预测致死性骨骼异常的敏感度和特异度最高，分别为100％和85.7％。
骨骼X光检查结果显示：①骨骼发育异常胎儿突出表现为长骨粗短(长/宽比值减小)。②骨骼发育异常的常见特异征象包括：长骨粗短、肋骨短小呈水平位、胸廓狭小、长骨骺端增宽呈杯口状或喇叭口状扩张、腰椎椎弓根间距由上至下减小或无增宽、椎体扁平、骨折等。③非致死性骨骼发育异常X光表现以腰椎椎弓根间距减小或无增宽最为常见(占6/7)，致死性骨骼发育异常以水平肋、胸廓狭小最为常见(占7/8)。
病理检查结果显示：①骨骼发育异常胎儿除四肢粗短外，坐高/身长比值增大，臂长/身长比值减小，常合并钟型胸廓、三叉戟手、多指趾等骨骼系统的异常。②光镜下软骨发育不全、致死性发育不良及部分软骨发育低下的长骨干骺端组织学出现生长带不清，软骨细胞增殖不足，排列紊乱，不能排列成正常的栅栏状，软骨囊结构消失的病理改变，以致死性发育不良最为明显。③电镜下软骨发育不全以及致死性发育不良胎儿股骨干骺端软骨细胞出现凋亡改变，软骨基质内钙盐异常沉积；而软骨发育低下胎儿股骨干骺端电镜检查未见异常。
结论:
1.常见的胎儿短长骨的原因包括先天性骨骼发育异常、染色体异常和胎儿生长受限，对短长骨胎儿行染色体核型分析是必要的。
2.脐血检测FGFR3基因外显子10可产前诊断软骨发育不全胎儿。
3.产前超声检查股骨或(和)肱骨长度低于相应孕周均值4SDs以上，合并头围或(和)双顶径增大时警惕骨骼发育异常；低于均值2SDs～4SDs时，需行产前诊断胎儿染色体核型分析并动态观察，当长骨生长速度减慢至长度低于4SDs时警惕骨骼发育异常；当低于相应孕周均值8SDs，股骨长/腹围＜0.16，考虑致死性骨骼发育异常。
4.对短长骨胎儿行骨骼X光检查及病理检查可有助于诊断软骨发育不全、致死性发育不良、软骨发育低下、成骨不全、短肋—多指综合征、窒息性胸廓发育不良。