【摘 要】
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目的:相对于年轻肝脏,老龄肝脏的缺血再灌注(Ischemia and Reperfusion,IR)损伤更为严重。本研究旨在探讨缺血预适应处理以及雷帕霉素药物预处理对老龄小鼠肝脏缺血再灌注(IR)损伤的影响及其相关机制。方法:将年轻(8周龄)和老龄(60周龄)的小鼠随机分为缺血再灌注(IR)模型组(CON-IR)及假手术对照模型组(Sham)。同时在实验中进一步将老龄小鼠随机分为6组:正常IR模型
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目的:相对于年轻肝脏,老龄肝脏的缺血再灌注(Ischemia and Reperfusion,IR)损伤更为严重。本研究旨在探讨缺血预适应处理以及雷帕霉素药物预处理对老龄小鼠肝脏缺血再灌注(IR)损伤的影响及其相关机制。方法:将年轻(8周龄)和老龄(60周龄)的小鼠随机分为缺血再灌注(IR)模型组(CON-IR)及假手术对照模型组(Sham)。同时在实验中进一步将老龄小鼠随机分为6组:正常IR模型组(CON-IR),缺血预适应处理的IR组(IPC-IR),雷帕霉素预处理的IR组(RAPA-IR),缺血预适应+雷帕霉素药物预处理的IR组(IPC+RAPA-IR),3-甲基腺嘌呤应用的IR组(3-MA-IR),缺血预适应+雷帕霉素预处理+3-MA预处理的IR组(IPC+RAPA+3-MA-IR)。再灌注6小时后小鼠收集血液及肝组织,评估肝损伤程度;蛋白质印迹分析肝细胞自噬,Caspase-3(比色法)活性检验细胞凋亡。结果:结果显示,与年轻小鼠相比,老龄小鼠的肝脏IR损伤更为严重(P<0.05)。在老龄小鼠IR模型中,IPC+RAPA联合预处理组小鼠与CON组、IPC组与RAPA组相比,血清ALT水平明显降低(P<0.05),病理检查示肝组织结构Suzuki损伤评分较低(P<0.05),并且肝细胞Caspase-3的活性降低(P<0.05),肝细胞的凋亡减少(P<0.05);而单独应用缺血预适应(IPC)或雷帕霉素药物预处理(RAPA)的单独应用均未能显示同样的保护作用。进一步通过蛋白质印迹分析显示单独的IPC或RAPA处理未能显示对肝脏细胞自噬水平的影响(P>0.05);IPC+RAPA组较其他组肝组织中LC3B II水平增加(P<0.05),同时p62蛋白表达水平降低(P<0.05),提示IPC+RAPA联合预处理增强了肝细胞的细胞自噬过程。最后,利用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)抑制肝细胞细胞自噬,消除了IPC+RAPA组中对老龄小鼠肝脏IR损伤的保护作用,但对单纯的肝脏IR损伤(CON)没有明显影响。结论:我们发现,老龄小鼠较年轻小鼠会遭受更为严重的肝脏IR损伤,肝细胞自噬的过度抑制可能是其关键原因。缺血预适应联合雷帕霉素预处理可以通过促进肝脏细胞自噬恢复,有效减轻老龄小鼠肝脏IR损伤。
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