[背景]肝硬化为一全球性常见病,目前尚缺乏能全面反映各国家和地区肝硬化发病率的精确资料,我国亦无准确发病率统计。2001年Huber等报道德国人群平均发病率为500-800/10万,2005年Naveau等报道法国人群平均发病率约200-330/10万。肝硬化是我国的常见疾病,占我国内科总住院人数的4.3%-14.2%。肝硬化的病因复杂多样,不同国家和地区,因地理、环境、种族、生活习惯的差异,肝硬化的病因存在较大差异。在北美、西欧以酒精性肝硬化最多见,约占50%-90%。而在我国,既往一系列调查研究表明以病毒性肝炎所致肝硬化在肝硬化分类中占首位,尤其是慢性乙型病毒性肝炎感染所致。随着物质日益丰裕及生活习惯等不断改变,肝硬化的病因构成也有明显改变,尤其酒精性肝硬化,呈明显逐年增长趋势。各种病因导致的肝硬化在生化指标、病理改变及临床表现都有很大差异。尤其是治疗。所以有必要进一步深入探讨我国肝硬化的病原学构成,明确我国肝硬化病因组成的现状,以指导肝硬化患者的诊断及治疗。HBeAg阴性慢性乙型肝炎发病率有逐渐上升趋势。亚洲慢性乙肝患者中,HBeAg阴性者日本为19%;中国大陆为21%,台湾为20%,香港为11%;印度为16%。HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎,两者之间临床表现、病毒学特点及对抗病毒治疗的反应均有较大差别。HBeAg阴性慢性乙型肝炎,其患者年龄较HBeAg阳性乙型肝炎大,病毒载量相对较低,且ALT水平及HBeAg阴性的表面抗原定量均低于HBeAg阳性乙型肝炎。而其肝组织学损害较HBeAg阳性乙型肝炎重。尤其是对抗病毒治疗的应答远不如HBeAg阳性患者。HBeAg阴性与阳性慢性乙型病毒性肝炎比较分析国内外有很多研究,但有关HBeAg阳性和阴性乙肝肝硬化患者的临床表现及病毒学特点差异,国内还少有报道。而HBeAg阳性与阴性肝硬化究竟在临床表现,常规生化学指标、病毒学指标、并发症发生率、CTP(Child-Pugh)积分及对抗病毒治疗的应答有何差异却缺乏研究与报道。上消化道出血是肝硬化最常见的并发症。静脉曲张破裂出血(EVB)占肝硬化上消化道出血的43.2%-80%。EVB也是肝硬化的主要死亡原因,占40%-60%。临床上国内外报道预测食管静脉曲张的参数多,准确性一般。而内镜检查也存在一定风险,患者对内镜检查依从性较差。另外,临床上有相当部分病人有行内镜检查禁忌症。我们需要研究我国适用的通过生化指标、超声检测指标能较好的判断食管静脉曲张的方法,从而在尽可能避免内镜检查情况下,不至于延误EVB的治疗。提高患者存活率。研究分为以下两部分进行:第一部分:肝硬化病原学分析和乙肝肝硬化中HBeAg阳性与阴性患者的临床特点比较[目的]通过横断面回顾性调查,了解临床肝硬化患者病原组成及临床所见HBeAg(-)和HBeAg(+)两类肝硬化患者临床相关因素的异同。[方法]对我科2004年1月1日～2006年12月31日共599例肝硬化患者的住院病历进行回顾性调查,分析我院肝硬化患者病因构成及乙肝肝硬化中的HBeAg(-)和HBeAg(+)肝硬化组年龄、ALT、HBV DNA定量、CTP评分、PLT等指标的组内和组间差异。入选标准为有明确肝脏组织学检测结果为肝硬化或者影像学明确诊断肝硬化并有相关的临床肝硬化证据的病人。所有病例均符合2000年西安全国感染病会议制订的肝硬化的诊断标准。乙肝肝硬化HBeAg阴性及阳性比较的病人中需排除合并其他病毒感染。在统计方法选择上,HBeAg阳性和阴性两组患者各自临床指标的组内相关分析使用偏相关分析,从而避开了多个变量的相互影响。HBeAg阴性与阳性之间的比较采用了Mann-Whitney检验。其中率的比较采用了x~2检验。统计学显著性(P值)确定为双侧检验。所有统计分析采用SPSS13.0软件。[结果]一、肝硬化病原组成:肝吸虫肝硬化1(0.17%)例,酒精性肝硬化25(4.17%)例,原发性胆汁性肝硬化16例(2.67%),病毒性肝炎后肝硬化557例(92.99%)。其中肝炎后肝硬化病人中丙肝肝硬化18例(3.23%),丙肝和乙肝重叠感染后肝硬化14(2.52%)例,乙肝肝硬化530例(88.15%),其中重叠甲肝感染7例(1.26%),重叠戊肝感染5例(0.89%),重叠丁肝感染20例(3.59%),重叠甲肝及戊肝感染2例(0.36%)。二、HBeAg(-)肝硬化相关因素的组内分析:CTP与年龄、HBV DNA、ALT、PLT的相关系数(r_s)分别为0.325(P=0.006)、-0.082(P=0.158)、0.296(P=0.027)、-0.428(P=0.001)。三、HBeAg(+)肝硬化相关因素的组内分析:CTP与年龄、HBV DNA、ALT、PLT的相关系数(r_s)分别为0.364(P=0.020)、-0.081(P=0.271)、0.274(P=0.008)、-0.357(P=0.000)。四、HBeAg(-)与HBeAg(+)肝硬化临床相关因素的组间对比分析:1、年龄Mann-Whitney U检验显示:HBeAg(-)组的年龄水平(平均秩次268.95)高于HBeAg(+)组(平均秩次208.05),Z=-4.611。P=0.000。2、血清HBV DNA水平Mann-Whitney U检验显示:HBeAg(-)组HBV DNA水平(平均秩次197.33)低于HBeAg(+)组(平均秩次326.51),Z=-9.845。P=0.000。3、ALT水平Mann-Whitney U检验显示:HBeAg(-)组ALT水平(平均秩次229.19)低于HBeAg(+)组(平均秩次268.18),Z=-2.967。P=0.003。4、CTP评分Mann-Whitney U检验显示:HBeAg(-)组CTP水平(平均秩次236.31)与HBeAg(+)组(平均秩次257.92)无显著差异,Z=-1.672。P=0.095。5、失代偿比例四格表卡方检验显示:x~2=1.172,P=0.301。两组失代偿比例无显著差异。[结论]一、目前我院临床所见肝硬化病例仍然以病毒性肝炎感染后所致占绝大多数,而病毒性肝炎中又以乙肝感染所致占绝大多数;乙肝肝硬化中又以HBeAg(-)者占多数。二、HBeAg阴性与阳性组都显示:患者年龄越大,ALT数值越高,PLT数值越低,患者CTP评分一般越高。而HBV DNA则与CTP无相关性。三、HBeAg(-)与HBeAg(+)肝硬化患者在病情轻重方面无显著差异。第二部分:乙肝肝硬化食管静脉曲张预测研究[目的]遴选肝硬化食管静脉曲张(EV)的无创性诊断指标并建立相应诊断模型。[方法]回顾性分析203例乙肝肝硬化病人资料,统计学分析人口学及血液常规、生化指标、超声波指标,初步建立诊断模型。所有病例均符合2000年西安全国感染病会议制订的肝硬化的诊断标准。排除其他病因导致肝硬化。病人从未接受食管静脉硬化或套扎治疗、外科门脉高压手术或经颈静脉肝内门体分流(TIPS)治疗、普萘洛尔等β-受体阻滞剂治疗。分析指标包括肝、脾超声指标、血小板(PLT)及白细胞(WBC)计数、凝血酶原时间(PT)及丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GlO)、总胆红素(TBI)、直接胆红素(DBI)、总胆汁酸(TBA)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)及碱性磷酸酶(ALP)。不同EV程度的肝脏超声波差异性采用Kruskal-Wallis H检验;组内比较采用Mann-Whitney U检验;计量资料与EV等级相关性应用Spearman相关分析;多组均数比较采用方差分析,多重比较采用LSD法(方差齐性)或Dunnett T3法(方差不齐);两组均数比较采用t检验;EV预测因子确定采用Logistic逐步回归分析;统计学显著性确定为双侧检验;所有统计分析采用SPSS13.0软件。[结果]病人年龄、肝脏超声评分、脾脏厚度(脾厚)、血清ALT、AlB、血小板/脾脏比值相关性较大,在轻度和显著EV病人中有统计学差异;门脉内径、脾肋下长度、PLT、GGT、AST及WBC也有相关性;Logistic回归分析表明肝脏超声、脾厚及年龄预测EV状态,ROC曲线下面积0.799,食管静脉曲张指数(EVI)-0.42适合作为筛选诊断截断值,灵敏度80.2%、特异度73.5%;26.6%病人EVI＜-1.31,阴性预告值87.0%,无重度EV病人;29.1%病人EVI＞0.45,阳性预告值78.0%,无EV病人13.6%。应用脾厚预测EV,超过1/3病人免除内窥镜检查,脾厚＜39mm的NPV 90.2%,仅2.4%病人有重度EV,89.7%脾厚＞58mm病人存在不同程度EV。[结论]一、肝脏超声评分、脾厚及年龄联合诊断模型可有效筛选、预测EV状态;二、食管静脉曲张指数(EVI)方程如下:EVI=0.039×年龄(岁)+0.357×肝脏评分+0.086×脾厚(mm)-8.240。EVI-0.42适合作为筛选诊断截断值;三、脾厚＜39mm可基本排除食管静脉曲张可能性。