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环糊精是一种环状低聚糖,具有亲水性外表面和疏水的空腔,能够与多种客体分子形成包合物,对它们的物理化学性质产生巨大的影响。分子间识别和自组装研究在环糊精及其衍生物领域是目前超分子化学的一个热点领域。特别在制药领域,环糊精络合主要是用来提高难溶性药物的水溶性和溶出速率,并提高其稳定性和生物利用度。同时,药物/环糊精包合物体系的分析表征与性质研究也是该领域研究的重要内容。肿瘤血管的生成在肿瘤的生长、转移和演进过程中对肿瘤血管的生长具有重要地位。实体瘤的生长依赖于持续和广泛的血管生长,抑制肿瘤的血管形成可以有效的抑制肿瘤生长。在肿瘤的新生血管过程中VEGF和VEGFR共同作用介导其信号通路传导,而血管内皮细胞生长因子及其受体是调节血管生成的主要调控因子。目前已经有多种针对血管内皮细胞生长因子及其受体信号通路的靶向VEGFR-2抑制剂获准上市,在肿瘤的临床治疗中具有很好疗效。本文基于环糊精和VEGFR-2激酶与药物分子的识别、性质、合成及活性开展研究,内容主要包括下面六个部分:第一部分:成功制备了一种新型的亲水性口服赛特铂/β-环糊精包合物,通过各种技术表征及分子对接研究了其包合机制。赛特铂/β-环糊精包合物水溶性明显提高;同时,赛特铂在酸性和弱碱性的缓冲溶液体系中稳定性也得到提高。更为重要的是,赛特铂/β-CD对A549和MCF-7两株细胞的体外抑制活性得到提高,而对Caco-2细胞的毒性得到减弱,对食道的损伤程度降低。裸鼠体内的A549移植瘤实验显示,赛特铂/β-CD对A549肺癌细胞的抑制作用明显优于赛特铂。第二部分:制备了甲啶铂/γ-环糊精包合物,利用NMR、FTIR、TGA、相平衡和SEM对其进行了表征。所有表征方法充分说明甲啶铂与γ-环糊精形成了包合物,同时甲啶铂/γ-CD表现出了与甲啶铂和环糊精不同的理化特性。研究表明,甲啶铂与γ-环糊精形成了 1:1的包合物计量关系,甲啶铂的吡啶环基团进入到γ-环糊精的空腔,且甲啶铂的金属铂配合基团部分靠近γ-环糊精的窄口端。通过紫外的相溶解度研究显示,甲啶铂的亲水性得到了显著提高并且结合常数达到10,318M-1。体外细胞活性实验结果表明,甲啶铂/y-CD对A549和MCF-7癌细胞表现出较甲啶铂更好的抑制活性。第三部分:利用β-、γ-环糊精成功制备了新型水溶性漆黄素/环糊精包合物,得到了包合物的物化理特性通过ESI-MS、NMR、FT-IR、XRD、DSC和SEM等技术手段进行研究。所有技术手段显示漆黄素与β-、γ-环糊精行成了包合物并且通过Job曲线证明漆黄素与环糊精以1:1的计量关系形成了包合物。同时,通过分子对接研究表明漆黄素的苯环(C环)从环糊精的大口进入到了环糊精的空腔当中。经过环糊精的包合,漆黄素的水溶性得到明显提高:从2.8mg/mL(乙醇溶剂)分别提高到4.5 mg/mL(漆黄素/β-CD)和7.8 mg/mL(漆黄素/γ-CD),并且对漆黄素/CDs进行了热力学结合自由能分析。体外活性研究显示,漆黄素/环糊精包合物对Hela和MCF-7两株细胞表现出高于漆黄素两倍的抑制活性。第四部分:利用β-、γ-环糊精制备了新型水溶性反式虎杖苷/环糊精包合物,相平衡研究显示虎杖苷/γ-环糊精具有更好的结合常数和自由能,相平衡和Job曲线证明了虎杖苷与环糊精行了 1:1的包合物计量关系。为了研究虎杖苷与β-、γ-环糊精分子识别结合情况,利用分子动力学对其进行了研究,结果显示虎杖苷与β-、γ-环糊精在水溶液中形成了 1:1的稳定包合物,同时预测了虎杖苷与γ-环糊精形成较为稳定的包合物。同样,利用半经验和密度泛函的热力学计算与分子动力学一样的结果,热力学计算显示虎杖苷进入到γ-环糊精形成的包合物是最稳定的结合模式并与动力学计算结果一致,计算结果与实验结果得到了一直的结论。体外活性研究显示,虎杖苷/CDs的生物活性明显强于虎杖苷。第五部分:通过分子库虚拟筛选,选取以吲哚为骨架构建了 VEGFR-2激酶抑制剂的虚拟库,设计了一系列以2-酰肼取代吲哚类为母核的VEGFR-2激酶抑制剂。合成了 39个化合物,目标化合物结构均得到了相关波谱数据证实。利用MTT法和鸡胚尿囊膜模型对合成的化合物筛选出了数个有抑制鸡胚尿囊膜血管形成的化合物。进一步研究发现化合物21f可以抑制HUVEC细胞的VEGFR-2磷酸化水平以及下游信号通路中ERK、AKT、Src及FAK等重要信号分子的磷酸化作用,实验研究显示对化合物21f且具有浓度依赖性。第六部分:通过分子库虚拟筛选,发现了苯酰胺具有高活性的药效结构,以其为母核结构,根据索拉菲尼的三维药效团和药效的特征元素,构建了 VEGFR-2选择性抑制剂的虚拟组合集中库,并设计了一条简捷的合成路线,合成得到37个具有潜在抗肿瘤活性的三片段型VEGFR-2激酶抑制剂分子。所设计合成的化合物均未见文献报道,其结构都得到了相关波谱数据的证实。对这一系列化合物进行了抗鸡胚血管生成活性、抗A-549和HCT-116细胞肿瘤活性的研究,筛选出了抗血管生成活性和抗肿瘤活性均较好的化合物。