【摘 要】
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支气管哮喘(简称“哮喘”)是过敏原或其他因素引起的气道高反应状态下出现的广泛而可逆的气道狭窄性疾病。最新发表在《柳叶刀》上关于“中国成人肺部健康研究”数据显示,中
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支气管哮喘(简称“哮喘”)是过敏原或其他因素引起的气道高反应状态下出现的广泛而可逆的气道狭窄性疾病。最新发表在《柳叶刀》上关于“中国成人肺部健康研究”数据显示,中国成人哮喘的患病率为4.2%。过敏性哮喘是哮喘中最常见的亚型,占成人哮喘50%以上。过敏性哮喘以2型T辅助细胞(T helper cell 2,Th2)免疫应答引起的嗜酸性炎症和IgE介导的肥大细胞脱颗粒为特征。双黄连是2015版《中国药典》收载的中药复方,由金银花、黄芩和连翘三味药组成。双黄连有多种剂型,包括口服液、注射剂、颗粒剂、雾化剂等。尽管临床有将双黄连粉针剂/注射液用于治疗支气管哮喘的报道,但其作用机制并不明确。本研究系统地评价了双黄连粉针剂/注射液(以下简称“双黄连”)对过敏性哮喘的作用并探究相关机制。我们采用自制的强致敏性的虾蛋白(shrimp protein,SP)作为致敏原,通过腹腔注射4周加雾化攻击1周的方法建立了过敏性哮喘小鼠模型。在该模型上,全程每天灌胃给予双黄连粉针剂(150 mg/kg,300 mg/kg,600 mg/kg),考察其对过敏性哮喘的作用。结果显示,双黄连能够明显缓解SP诱导的气道吸气阻力和呼气阻力的增加,改善气道平滑肌的增厚和炎性细胞的浸润。同时,双黄连还能够减轻嗜酸性气道炎症,降低支气管肺泡灌流液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中嗜酸性粒细胞的数目,以及嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)和嗜酸性粒细胞过氧化物酶(eosinophil peroxidase,EPO)水平。不仅如此,双黄连可显著降低过敏性哮喘小鼠血清总IgE(total IgE,tIgE),特异性IgE(specific IgE,sIgE)及BALF中tIgE的水平,减少BALF以及纵隔淋巴结细胞培养上清中Th2细胞因子(IL-4,IL-5和IL-13)的含量。这些结果高度提示双黄连具有抑制Th2免疫的作用。考虑到嗜碱性粒细胞分泌的早期IL-4在Th2免疫启动阶段的关键作用,我们采用磁珠分选结合流式细胞术的方法分离得到了富含嗜碱性粒细胞的脾细胞。结果显示,SP能够强烈地刺激该细胞分泌大量IL-4,而双黄连则能够显著抑制IL-4的分泌,从而抑制Th2细胞分化和Th2免疫反应。小鼠肥大细胞蛋白酶(mouse mast cell protease-1,mMCP-1)是肥大细胞脱颗粒的标志物之一,而双黄连能够显著降低过敏性哮喘小鼠BALF中的mMCP-1水平,提示双黄连还可能具有直接稳定肥大细胞膜的作用。结果显示,无论是在体外模型(Compound 48/80或IgE-FcεRI活化的肥大细胞),还是体内模型(Compound48/80诱导的过敏性休克小鼠,以及IgE-FcεRI介导主动和被动全身过敏小鼠)上,双黄连均能够显著阻止肥大细胞脱颗粒。进一步的机制研究表明,双黄连能够快速、可逆地降低肥大细胞的胞质游离钙水平,而该作用则是通过直接提高线粒体的钙摄取能力来实现的,且该作用还能被线粒体钙单向转运蛋白(mitochondrial calcium uniporter,MCU)的特异性抑制剂钌红所阻断。相应地,在MCU缺陷的肥大细胞和小鼠上,双黄连的稳定肥大细胞膜的作用及降低胞质钙的作用均消失了。这些结果均表明,双黄连是通过直接活化MCU来增加肥大细胞线粒体的钙摄取能力,从而降低细胞质中的游离钙离子水平,发挥稳定肥大细胞膜的作用。综上,本研究首次系统地揭示了双黄连的抗过敏作用。一方面,长期给予双黄连能够减少嗜碱粒细胞早期IL-4的分泌,阻止Th0细胞向Th2型分化,抑制Th2细胞因子释放,减少IgE生成;同时,单次给予双黄连就能够通过直接活化MCU来增强线粒体钙摄取能力,降低细胞质中游离钙水平,从而阻止肥大细胞脱颗粒。由此可见,双黄连无论是在过敏反应的早期(Th2分化及IgE生成阶段),还是晚期(肥大细胞脱颗粒阶段),均具有良好的抑制作用,展现出对I型过敏反应较为全面的作用,尤其是突出的阻释作用,显示其在肥大细胞活化相关病症上也可能存在巨大的应用价值。
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