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目的:强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一种慢性进展性风湿性疾病,好发于青年男性,并与HLA-B27相关,主要病理特点是附着点炎。近几年逐渐认识到早期合理使用慢作用药治疗能够有效缓解强直性脊柱炎外周关节症状,对中轴关节的改善尚存在争议。这些慢作用药包括柳氮磺吡啶(salazosulfapyridine,SASP)、甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、来氟米特( leflunomide,LEF)等。慢作用药的基本药理作用是拮抗生物大分子的合成,而肝功能损伤也是慢作用药的主要不良反应。同时有研究报道甲氨蝶呤合并叶酸治疗能够降低甲氨蝶呤引起的肝脏副反应,但在临床应用上仍存在一定争议。本研究探讨慢作用药治疗强直性脊柱炎的短期肝脏损伤,为临床医师根据这些药物的风险/效果比率制订治疗方案提供一定依据,并观察探讨叶酸的有效性问题。方法:取河北医科大学第三医院免疫风湿科2008年1月～2010年7月住院的强直性脊柱炎病人,均符合1984年修订的纽约强直性脊柱炎分类标准,且均为初治或入组前1个月未使用慢作用药、入院后有明确的慢作用药用药史、入院时查肝功能正常、出院后按医嘱要求在半月、3月及6月时复查者。排除有严重心脏病、高血压、消化道溃疡及其他器质性病变、HBsAg(+)、既往有其他肝脏病史、孕妇及哺乳期妇女。按慢作用药不同,将住院病人分为MTX组、SASP组、LEF组,用法分别为:MTX10mg 1/周;SASP1.0 2/日;LEF10mg 1/日。对入组病人随访观察6个月,记录病人复诊时间及肝功能指标,其中肝功能指标包括:丙氨酸氨基转氨酶(ALT,5～40 U/L)、天门冬氨酸氨基转氨酶(AST,10～40U/L)、总胆红素(BIL,3.0～20.0umol/L)、碱性磷酸酶(ALP,15～130U/L)、γ-转肽酶(γ-GT,7～40 U/L)、总胆酸(TBA,1.0～10.0umol/L)、胆碱酯酶(CHE,5～12KU/L)、乳酸脱氢酶(LDH,76～200U/L)。用药后化验肝功能ALT≥2ULN或BIL≥2ULN视为药物性肝损伤。临床按照1990年发表的国际共识意见分型。采用SPSS18.0统计软件进行实验数据处理。所有计量资料数均以((x|-)±s)表示,多组间均数比较采用方差分析,两组及多组间率的比较用卡方检验,P<0.05,则认为差异有统计学意义。结果:1一般资料的描述所选患者197人,其中女17例,男180例;年龄(25.23±8.56)岁;病程(5.35±5.02)年;其中约79.19%患者(156/197)伴不同程度的外周关节肿痛。全部患者均同时服用一种非甾体抗炎药(美洛昔康或双氯芬酸钠或尼美舒利)、1-2种中成药,部分患者同时服用了抗骨质疏松药(维D钙或阿伦磷酸钠)。不同慢作用药各组在性别、年龄、病程、饮酒及合并泼尼松等方面的构成上具有可比性(P>0.1)。2使用慢作用药不同组别药物性肝损伤情况所有入选病人在服用慢作用药后半月(14±3天)、3月(62±9天)、6月(168±32天)时复查了肝功能。6个月内肝损伤率分别为MTX组(8/62)、SASP组(5/78)、LEF组(10/57),差异不具有统计学意义(P>0.05)。参照1990年发表的国际共识意见分型,肝细胞损伤型17例(其中MTX组6例、SASP组3例、LEF组8例),各组间无统计学差异(P>0.05),胆汁淤积型3例(其中MTX组1例、SASP组2例)及混合型肝损伤3例(其中MTX组1例、LEF组2例)。3肝功能指标变化情况慢作用药引起肝功能损伤患者23例,所有肝损伤患者均伴有ALT升高,平均(109.09±17.65)U/L,伴或不伴其他指标不同程度的增高。各组间药物性肝损伤患者ALT升高程度不具有显著差异(P>0.05)。4肝损伤发生时间半月、3月、6月肝损伤数分别为:MTX组:2、5、1人;SASP组:0、3、2人;LEF组:2、5、3人。三个时间点所占比例差异有统计学意义(P=0.013),以3月复查时肝损伤数最多,占56.52%。5 MTX合并使用叶酸情况甲氨蝶呤合并叶酸组(2/19)的肝损伤发生率低于未合并叶酸组(6/43),但无统计学意义(P>0.05),合并叶酸组ALT>ULN的比率(3/19)低于未合用叶酸组(19/43)(P=0.031)。结论:1服用MTX或SASP或LEF,均可能引起一定的的肝功能损伤,本研究观察记录6个月肝功能复查情况,未发现各组之间有显著差异。2服用慢作用药引起的肝功能指标异常主要表现为ALT的升高,ALT为反应肝功能损伤的敏感指标,且慢作用药在短期内引起的肝损伤主要为肝细胞损伤型,其他两型少见。3观察6个月,慢作用药引起的药物性肝损伤大多发生于半个月到3个月内。临床上对于半个月复查时肝功能正常者有必要继续监测肝功能。4联合使用叶酸具有一定降低甲氨蝶呤肝损伤的作用。