枸橼酸苯海拉明(Diphenhydramine Citrate, DC)为组胺H1受体拮抗剂。目前,只收载于《美国药典》(USP)中,《中国药典》(Ch.P)、《欧洲药典》(EP)收载了盐酸苯海拉明,国内尚无以枸橼酸苯海拉明为活性成分的药品上市。制剂学中,盐酸苯海拉明常与枸橼酸喷托维林、盐酸麻黄碱、对乙酰氨基酚、咖啡因、氢溴酸右美沙芬、布洛芬等组成复方制剂,用于治疗普通感冒引起的过敏症状。单独使用时,用于治疗皮肤黏膜过敏,如荨麻疹、过敏性鼻炎、皮肤瘙痒症、药疹等；可减轻输血所致的过敏反应；抑制手术后药物引起的恶心呕吐；也可结合其他药物治疗帕金森病和锥体外系症状；1%苯海拉明液可作为牙科用局麻药。与盐酸苯海拉明相比,枸橼酸盐的苦味较轻,更适宜于口服制剂,本文依据这一优点和临床使用特点,选择了口腔崩解片作为该药的开发对象。本文以枸橼酸苯海拉明原料药制备及质量控制、口腔崩解片的处方优化及评价两方面做为主要研究内容,旨在为枸橼酸苯海拉明及其制剂的药品申报建立临床前研究资料,进而使其能够早日在我国用于临床。枸橼酸苯海拉明原料药合成：美国专利公开了两种制备枸橼酸苯海拉明原料药的方法,本文在综合其优缺点的基础上,以二苯甲醇作为初始原料合成原料药,并对合成工艺做了适当改进,降低的了工艺的复杂程度。具体成果见发明专利“枸橼酸苯海拉明的合成方法”(CN102229537A)。枸橼酸苯海拉明原料药质量控制：本文在参考Ch.P2010版的基础上,开发了RP-HPLC用于测定枸橼酸苯海拉明及其有害杂质二苯甲醇、二苯甲酮含量。色谱条件：Sepax HP C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈：水：三乙胺(50：50：0.5,磷酸调节pH至6.5),检测波长为258nm,柱温为30℃,流速为1.0mL·min-1。并将该法与USP-34中使用的非水滴定法进行比较,本方法用于控制原料药质量均优于Ch.P及USP收载的方法。枸橼酸苯海拉明-离子交换树脂复合物制备：为了更好地掩盖枸橼酸苯海拉明在服药过程中造成的苦麻感,本文采用离子交换树脂搭载药物,制备出几乎无味的树脂复合物,并且与聚丙烯酸树脂固体分散体,环糊精包合物进行了对比,掩味效果及口感均优于后两者。制备条件：室温下,枸橼酸苯海拉明：离子交换树脂按1：1投料,枸橼酸苯海拉明浓度为4.0mg·mL-1,搅拌6.0h。制成的树脂复合物的载药量达0.895g·g-1(以枸橼酸苯海拉明计)。树脂复合物中药物含量测定：室温下,复合物在1.0mol·L-1KCl溶液中搅拌4.0h,药物达解离平衡。原料药含量测定方法可用于解离介质中药物含量的测定,经方法学验证,无干扰,线性关系良好。口腔崩解片制备：以物料休止角、崩解时间及口感为主要评价指标,利用正交实验筛选出的最佳处方为DC-树脂复合物40%、乳糖20%、甘露醇26.5%、PVPP10%、微粉硅胶2.5%、硬脂酸镁0.5%、阿斯帕坦0.5%。按上述比例,用粉末直接压片压制成片重为100mg/片的口腔崩解片,外观光洁,硬度达25-35N,崩解时间15秒以内,志愿者试药口感良好。口腔崩解片质量评价：测定口腔崩解片中药物含量时可采用与树脂复合物含量测定相同的色谱条件,将药物在固定体积的1.0mol·L-1KCl溶液中搅拌4.0h,去续滤液进样测定。本文还分别比较了口腔崩解片与市售普通片在0.1mol·L-1HCl和蒸馏水中的溶出度,口腔崩解片、普通片分别在15分钟和40分钟时接近完全溶出。但是在pH为7.0的水溶液中,口腔崩解片几乎不释药,这与志愿者口腔试药结论是一致的,同时也是离子交换树脂掩味功能的具体体现。本课题研制的枸橼酸苯海拉明口腔崩解片在提高患者服药顺应性和崩解时限方面是成功的,值得进一步考察其在体内的释药行为和生物利用度。