研究背景:肺癌是常见恶性肿瘤之一,其发病率及死亡率占全球恶性肿瘤的首位。第一代EGFR-TKIs为目前晚期非小细胞肺癌的重要治疗药物,日益受到临床关注,但绝大部分患者治疗9～13个月后即产生耐药,此为靶向药物治疗之瓶颈。虽然新型靶向药物不断问世,但仍耐药问题仍不可避免,耐药机制复杂多样,目前新药研发速度已低于耐药产生速度。中药在延缓耐药方面进行了药性、减毒增效、延缓耐药时间的相关研究,但当前研究精准度欠佳,不能回答是否所有患者均可从中获益,哪类患者更适合中医药治疗。研究目的:通过回顾性研究进行相关因素分析,挖掘临床数据资料,发现中医药延缓靶向药物治疗晚期NSCLC耐药时间的优势人群的临床特征,提高中医药治疗的精准性及临床疗效,并为下一步临床研究奠定基础。研究方法:本研究为回顾性研究,病例来源于中国中医科学院广安门医院2006年01月01日至2017年12月31日行住院治疗出院后继续于此院门诊行中医药治疗的肺癌患者,按照纳入标准:(1)经病理学或细胞学确诊的Ⅲ-Ⅳ期非小细胞肺癌带瘤患者;(2)同时接受第一代EGFR-TKIs靶向药物和中医药治疗≥1个月,且在患者生存期内观察到疾病进展;(3)年龄≥18岁且≤80岁;(4)可随访。进行病例筛选,将符合纳排标准的患者资料填入病例调查表,并对患者进行电话随访,记录其无疾病进展时间,采用Kaplan-Meier单因素分析、COX多因素回归方法进行生存分析,卡方检验进行分层分析,总结治疗优势人群的特征,运用中医传承辅助平台V2.5总结中医汤剂在延缓耐药方面的用药特点。研究结果:从3601例住院治疗的肺癌患者中,经过两次筛选,入组患者90例。1.一般情况:本研究中女性56例,男性34例,女性与男性之比为1.65:1。年龄在34-79岁之间,中位年龄为64岁。吸烟史患者、饮酒史患者均为男性。2.西医相关指标:2.1肿瘤发生部位:以周围型肺癌为主,76例,占84.4%。发于单侧肺者86例,占96.7%,双侧肺者4例,占4.4%,其中以右肺癌患者居多,58例,占64.4%。2.2病理类型:以腺癌患者为主,81例,占90.0%。2.3临床分期:Ⅳ期患者居多,82例,占91.1%。2.4服用EGFR-TKIs药物前转移灶:入组患者均出现了近处或远处转移,其中淋巴结转移59例,肺内转移57例,骨转移40例,胸膜转移26例,脑转移13例,肝转移7例,肾上腺转移4例。单器官转移28例,多器官转移62例。(注:部分患者出现了2处或2处以上转移)2.5服用EGFR-TKIs药物前合并症:有合并症者48例,其中胸腔积液者35例,肺不张者14例,阻塞性肺炎13例,心包积液8例。单个合并症27例,多个合并症21例。(注:部分患者出现了 2个或2个以上合并症)2.6服用EGFR-TKIs药物前接受其他肿瘤治疗方式:既往接受过其他肿瘤治疗的患者57例,占总人数的63.3%,其中肺部肿瘤切除史者24例,化学治疗史者45例,放疗史者12例,行椎体成形固定术者8例。1种肿瘤治疗史者33例,2种肿瘤治疗史者17例,3种肿瘤治疗史者6例,4种肿瘤治疗史者1例。2.7服用EGFR-TKIs药物前行基因检测及靶向药物类型:行基因检测者33例,占总数的36.7%,其中EGFR 19外显子突变者17例,EGFR 21外显子突变者11例,EGFR 18外显子突变者1例,EGFR19外显子及21外显子双突变者1例,未见基因突变者3例。服用吉非替尼者60例,服用埃克替尼者21例,服用厄洛替尼者9例。2.8服用EGFR-TKIs药物后出现不良反应:服用靶向药物后出现不良反应者69例,占76.7%(69/90),其中出现皮疹者53例,腹泻18例,口腔溃疡11例,视觉异常者10例,肝毒性9例,恶心者6例,肺间质病变1例,便秘1例。(注:部分患者可出现2种及2种以上不良反应)3.中医相关指标:3.1服用EGFR-TKIs药物前中医证型及证候要素:中医证型分布方面:肺脾气虚证15例,痰湿瘀阻证15例,脾虚湿盛证12例,气阴两虚证8例,肺脾气虚、痰湿瘀阻证29例,肺脾气虚、气阴两虚证6例,痰湿瘀阻、气阴两虚证5例。证候要素分布方面:气虚证51例,痰湿证23例,阴虚证11例,血瘀证5例。3.2服用EGFR-TKIs药物发生耐药时中医证型及证候要素:中医证型分布:肺脾气虚证23例,气阴两虚证18例,痰湿瘀阻证13例,脾虚湿盛证7例,肺脾气虚、痰湿瘀阻证12例,肺脾气虚、气阴两虚证5例,痰湿瘀阻、气阴两虚证12例。证候要素分布:气虚证38例,阴虚证33例,痰湿证13例,血瘀证6例。3.3就诊时体质类型:进行体质测评者25例,占27.8%,其中平和质10例,阳虚质10例,痰湿质3例,湿热质1例,气郁质1例。3.4服用EGFR-TKIs药物首次就诊时中医治法:化痰散结52例,补肺健脾44例,祛痰除湿36例,益气养阴20例,活血化瘀18例,健脾和胃11例,清热解毒10例,补气养血2例,其他16例(包括滋补肝肾、通络止痛、益气温阳等)(注:部分患者运用出现2种及2种以上治法)4.生存分析:PFS的范围为1-84个月,中位PFS为9.6个月,将上述因素进行Kaplan-Meier单因素分析发现性别、吸烟史、饮酒史、解剖部位分类、病理类型、肾上腺转移、肝转移、肺不张、不良反应、中医证型、体质类型对患者PFS的影响因素存在统计学差异,将上述因素纳入C.OX多因素分析后发现:不良反应、解剖部位分类、肾上腺转移、气阴两虚证、肺脾气虚合气阴两虚证为影响患者PFS的独立因素(P<0.05),且无不良反应、中央型、肾上腺转移、气阴两虚证、肺脾气虚合气阴两虚证为独立危险因素,肺脾气虚合痰湿瘀阻证虽对PFS的影响无明显统计学差异,但其风险比为0.925,相比其他证型而言,对PFS有保护作用,而脾肺气虚合气阴两虚证的相对危险对为4.108,相比其他证型而言,此证型患者最易产生耐药。5.分层分析:性别、吸烟史、饮酒史、肾上腺转移、不良反应、口腔溃疡、阳虚质、肺脾气虚合痰湿瘀阻证在两组之间分布存在明显差异,P<0.05。6.辨证用药特点:6.1用药频次:两组中药均以补肺健脾、化痰散结为主,但PFS较长组补气类药物占23.12%,清热解毒类药物占17.34%,理气类药物占12.72%,清热化痰类药物占11.56%,活血化瘀类药物占10.98%,消食类药物占9.82%,利水消肿类药物占6.36%,清热燥湿类药物占4.05%,清热泻火类药物4.05%;PFS较短组补气类药物占30.85%,清热化痰类药物占12.76%,理气类药物占9.57%,养阴类药物占9.04%,清热解毒类药物占8.51%,活血化瘀类药物占6.38%,利水消肿类药物占5.85%,消食类药物占4.79%,温化寒痰类药物占4.79%,补血类药物占3.72%,二组相较PFS较长组患者清热解毒类药物所占比例明显高于PFS较短组。在药性方面,PFS较长组中辛、甘、苦、寒、温在药物总频次中出现的百分比别为:17.30%、56.07%、29.21%、21.60%、10.84%,PFS较短组中辛、甘、苦、寒、温在药物总频次中出现的百分比为28.72%、55.32%、24.56%、31.86%、51.60%,两组相比PFS较短组辛温药物所占比例,明显高于PFS较长组。6.2配伍组合:PFS较长组用药处方中以清热解毒药物白花蛇舌草为核心形成关联,出现黄芪1味温性药物,余8味药物均为甘平、苦寒之性;PFS较短组以益气药物黄芪为核心形成关联,出现黄芪、炒白术、莪术、清半夏、陈皮5味温性药物。6.3核心药物组合:PFS较长组以甘平药物为主,只有鸡血藤1味温性药物;而PFS较短组中有鸡血藤、清半夏、黄芪、莪术、炒白术、紫苏梗6味偏温性药物。研究结论:(1)中医药联合EGFR-TKIs延缓晚期NSCLC耐药时间的优势人群特征可能为周围型肺癌、无肾上腺转移、阳虚质、肺脾气虚合痰湿瘀阻证及服药后出现口腔溃疡;(2)中医药延缓EGFR-TKIs耐药时间的核心治则为补肺健脾、化痰散结佐以清热解毒。