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目的:探究高原缺氧环境和肠道微生物对大鼠体内美托洛尔和甲硝唑代谢的影响。方法:1、用复方聚乙二醇电解质散联用四联抗生物（万古霉素+链霉素+青霉素+奥硝唑）的方式给大鼠灌胃,造成大鼠肠道伪无菌模型。2、将大鼠分为高原有菌组、高原无菌组、平原有菌组和平原无菌组,分别于给药后0.25 h,0.5 h,0.75 h,1 h,1.5 h,2 h,2.5 h,3 h,4 h,6 h,8 h,12h和24 h从大鼠眼眶静脉丛取血,将血浆样品处理后用液相色谱串联质谱（UFLC-MS/MS）的方法分析四组大鼠体内美托洛尔药代动力学的差异,考察高原缺氧环境和肠道菌群对大鼠体内美托洛尔药代动力学的影响。3、将大鼠分为高原有菌组、高原无菌组、平原有菌组和平原无菌组,分别于给药后0.083 h,0.167 h,0.25 h,0.5 h,0.667 h,0.75 h,1 h,1.5 h,2 h,3h,4 h,6 h,8 h,12 h和24 h从大鼠眼眶静脉丛取血,将血浆样品处理后用液相色谱串联质谱（UFLC-MS/MS）的方法分析四组大鼠体内甲硝唑药代动力学的差异,考察高原缺氧环境和肠道菌群对大鼠体内甲硝唑药代动力学的影响。4、将美托洛尔和甲硝唑分别与大鼠粪便混悬液孵育6 h和12 h后,用液相色谱串联质谱（UFLC-MS/MS）的方法分析各孵育液中药物的剩余量,考察肠道菌群对美托洛尔及甲硝唑的直接代谢作用。结果:1、使用复方聚乙二醇电解质散和抗生素联用的方式对大鼠进行灌胃,于造模后收集平原有菌组、平原无菌组、高原有菌组和高原无菌组大鼠粪便和小肠组织,用粪便涂片分析和16S rRNA分析得出该灌胃方式使得大鼠肠道细菌数量明显减少。将小肠组织制成病理切片,HE染色结果提示,造模方法并未对大鼠肠道造成明显损伤。因此,上述造模方法可行。2、比较高原有菌组、高原无菌组、平原有菌组和平原无菌组大鼠体内美托洛尔的药代动力学参数,结果如下:与平原有菌组相比,高原有菌组的AUC和Cmax分别减小了28.1%和32.5%（P<0.05）;与平原无菌组相比,高原无菌组的AUC和Cmax分别增加了29.1%和32%,CL减少了44.7%（P<0.05）;与平原有菌组相比,平原无菌组的AUC和Cmax分别降低了22.3%和24.3%（P<0.05）,CL增加了26.4%;与高原有菌组相比,高原无菌组的AUC和Cmax分别增加了39.5%和48.2%,CL减少了31.4%,且变化均有统计学意义（P<0.05）。3、比较高原有菌组、高原无菌组、平原有菌组和平原无菌组大鼠体内甲硝唑的药代动力学参数,结果如下:与平原有菌组相比,高原有菌组的AUC和Cmax分别降低了31.6%和44.5%,CL和V分别增加了45.7%和44.3%,变化均具有统计学意义（P<0.05）;与平原无菌组相比,高原无菌组的AUC和Cmax分别降低了50.5%和42.6%（P<0.01）,CL和V分别增加了202.3%（P<0.01）和150.5%（P<0.05）;与平原有菌组相比,平原无菌组的AUC和Cmax分别增加了71.6%和37.9%,CL和V分别降低了61.6%和41.4%,其中,AUC和CL的变化具有统计学意义（P<0.05）;与高原有菌组相比,高原无菌组的AUC和Cmax分别增加了24.2和42.5%,CL减少了20.3%,且变化均具有统计学意义（P<0.05）。4、将美托洛尔和甲硝唑分别与大鼠粪便悬浮液厌氧孵育6 h和12 h,之后测量孵育体系中剩余药量。结果显示,美托洛尔的剩余量并未随着孵育时间而减少,而甲硝唑的剩余量随着孵育时间增加显著减少,孵育12 h后,体系中甲硝唑的量为零。结论:高原缺氧环境和肠道菌群均会影响大鼠体内美托洛尔和甲硝唑的药代动力学过程,大鼠肠道菌群可以直接代谢甲硝唑,但不能直接代谢美托洛尔。