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本文运用一系列的理论化学方法研究了一些生物小分子(尼古丁、可卡因、神经递质等)和生物大分子(磷酸二酯酶)的结构及其相互作用。全文由三章构成：第一章简单介绍了溶液中从头算理论的最新进展以及磷酸二酯酶体系活性中心的结构；第二章采用几种溶剂化模型计算了一些生物小分子在溶液中的离解常数，通过溶液中频率的计算分析了组胺在溶液中的主要构象；第三章运用量子力学/分子力学和分子动力学模拟方法研究磷酸二酯酶-5(PDE5)活性中心的结构，利用分子对接和3D-QSAR方法研究了环鸟嘌呤衍生物同磷酸二酯酶-5(PDE5)之间的相互作用。
第二章的第一部分运用第一原理电子结构方法对24种胺类化合物，包括可卡因、尼古丁、10种神经递质和12种苯胺分子进行pK<,a>值的计算，采用了四种不同的自洽反应场溶剂化模型：表面极化和体极化作用(SVPE)的方法、极化连续介质模型(PCM)、积分连续介质模型(IEFPCM)、极化导体模型(COSMO，亦称为CPCM)。由SVPE方法计算的绝对pK<,a>值同实验值最接近，计算值和实验值之间的均方根差(RMSD)只有1.18，而用PCM、IEFPCM和COSMO方法计算的pK<,a>值和实验值之间的RMSD分别为3.21、2.72和3.08。当所有溶剂化模型所计算的pK<,a>值同实验值进行一元线性拟合后，RMSD都变小了，在0.51～0.83之间。最小RMSD的值(0.51)也是对应着表面极化和体极化作用(SVPE)的方法。所有的计算结果都表明运用SVPE模型的第一原理电子结构计算是预测胺类化合物比较合理的方法。第二部分利用第一原理电子结构方法计算了一价和二价组胺阳离子在气相和溶液中各种可能的构象，并且用IEFPCM模型对组胺一价阳离子进行了频率计算，根据校正的计算频率以及同位素的移动同实验的红外和拉曼光谱进行比较。最后的结果表明，g<,3>H构象在溶液中的自由能最低，溶液中约占57％的比率；根据计算频率和实验光谱的比较，g<,3>H构象的计算频率和实验光谱吻合的较好，平均偏差约为10 cm<-1>。所有结果都表明：在溶液中侧链质子化的一价组胺阳离子在溶液中主要是g<,3>H构象，而不是t<,3>H构象。这里所得到的溶液中侧链质子化的一价组胺离子详细的结构信息对将来研究组胺分子同各种生物大分子体系的相互作用具有重要的指导意义。
第三章的第一部分通过量子力学/分子力学(QM/MM)和分子动力学模拟计算得到了两种PDE5酶活性位点的结构。为了验证：PDE5活性中心第二个桥配体(BL2)的性质：到底是氢氧根HO<->还是H<,2>O水分子?分别从X-射线的晶体结构和分子动力学模拟平衡后结构出发进行QM/MM优化计算。计算结果清楚的表明只有当BL2是氢氧根离子时，它才能真正的充当桥配体连接两个带正电的金属离子Zn<2+>和Mg<2+>；当BL2是水分子的时候，它只能同MR2+离子配位而离开Zn<2+>离子。而且计算结果表明QM/MM优化的几何构型受到溶剂水分子、蛋白质的动力学环境以及embed MM部分电荷的影响，而且这几个因素是相互依赖的。当完全忽略或完全考虑这三种因素的QM/MM计算结果是一致的，表明这三种因素对几何构型优化的影响可以相互抵消。然而，如果仅仅考虑其中的几个，就会得到完全不同的结果。因此要么全部考虑，要么全部忽略。第二部分根据得到的PDE5活性中心的结构，运用分子对接和3D-QSAR分析来研究PDE5和PDE6酶同一系列环鸟嘌呤衍生物的相互作用。通过分子对接得到化合物的初始构象，运用CoMFA和CoMSIA分析得到定量构效关系式和定量结构选择性关系式模型(具有比较高的交叉验证系数q<2>和传统的相关系数r<2>的值)，这些关系式能够预测PDE5抑制剂的活性和PDE5同PDE6之间选择性的抑制剂。这些比较高的验证系数q<2>和r<2>的值以及后面所做的进一步的测试都表明所得的3D-QSAR和3D-QSSR模型是合理的，这些关系式在提高环鸟嘌呤衍生物对靶标蛋白质的抑制性和选择性方面具有很高的应用价值。